朱建波,王爱芹,杜小芳,王文霞,刘晓英,郑文涛,欧阳修河

(滨州市人民医院,山东滨州 256610)

急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是常见危重症,其发病率和病死率较高。近年研究表明,ALI/ARDS是全身炎症反应综合征表现,凝血活化、炎症反应及纤溶抑制是其发病的重要环节；调节凝血和纤溶系统,减少肺内纤维蛋白沉积,可能成为 ALI/ARDS的重要治疗方法。动物研究证实,抗凝治疗能改善 ALI/ARDS大鼠的预后[1]。为探讨低分子肝素钠治疗 ALI/ARDS的临床疗效及其可能作用机制,我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择 2007年 3月 ～2009年 12月在我院 ICU住院的 ALI/ARDS患者 42例(ALI 15例 ,ARDS 27例),男 25例、女 17例,年龄(43 ±10)岁,体质量(67±5)kg,肺损伤评分(2.7±0.8)分。均符合中华医学会呼吸分会制定的 ALI/ARDS诊断标准。原发病为重症肺炎 9例,多发伤 4例,全身感染 10例,重症胰腺炎 5例,大手术后 12例,溺水 2例。排除妊娠、48 h内用过抗凝药、有严重出血倾向、多脏器损伤及严重脑外伤等患者。将患者随机分为对照组 12例,治疗 A组 14例,治疗 B组16例,三组临床资料有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 三组均在治疗原发病基础上,给予早期抗感染、营养支持、维持水电与酸碱平衡、机械通气及防止并发症等综合治疗；其中治疗 A组、治疗 B组分别皮下注射低分子肝素钠 2 500、5 000 U,1次 /12 h；疗程均为 7 d。

1.2.2 检测方法 三组入 ICU和治疗 7 d后检测以下指标:①氧合指数(OI):取 9:00时桡动脉血 1 ml,用 ABL77血气分析仪行血气分析,计算 OI[即动脉血氧分压(PaO2)/吸入氧浓度(FiO2)]；②血浆IL-6、纤溶酶原活化剂抑制物-1(PAI-1)、活化部分凝血酶原时间(APTT)及 PLT:取空腹肘静脉血 6 ml,4℃、3 000 r/min离心 10 min,取血清置 -80℃保存备检。采用 ELISA法、深圳晶美公司产试剂盒检测血浆 IL-6、PAI-1；COADATA2001型凝血分析仪检测血浆 APTT；MNT-21血常规分析仪检测 PLT。③急性生理学与慢性健康状况Ⅱ(APACHEⅡ)评分:由同一医师进行 APACHEⅡ评分。

1.2.3 统计学方法 采用 SPSS11.5统计软件,数据用±s表示,各组数据均行正态检验和方差齐性检验,各指标比较用单因素方差分析,组间两两比较用 LSD检验,率的比较用 χ2检验,各指标间相关分析用 Pearson相关分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组病死率比较 对照组、治疗 A组、治疗 B组病死率分别为 41.7%(5/12)、35.7%(5/14)、25.0%(5/16),组间比较均有统计学差异(P均 ＜0.05)。患者死因均非出血所致。

2.2 三组治疗前后 OI比较 对照组治疗前后 OI分别为(175.42±15.75)、(282.14±20.84),治疗A组分别为(170.64±15.67)、(306.22±24.18),治疗 B组分别为(172.31±21.12)、(340.64±18.69)。与治疗前比较,三组 OI均明显改善；但治疗 B组改善程度明显优于治疗 A组和对照组(P均＜0.01)。

2.3 三组治疗前后血浆 IL-6、PAI-1、APTT和 PLT比较 见表1。

表1 三组治疗前后血浆 IL-6、PAI-1、APTT和 PLT比较(±s)

表1 三组治疗前后血浆 IL-6、PAI-1、APTT和 PLT比较(±s)

注:与对照组治疗后比较,*P＜0.01；与治疗 A组治疗后比较,△P＜0.01

对照组 1 2)治疗前 3 6 0.4 9±1 9.0 7 8 5.0 1±9.4 1 3 8.6±5.5 1 5 1.8±7 0.5治疗后 1 6 7.5 3±1 9.8 6 8 0.9 2±1 0.1 1 4 0.3±8.7 1 6 5.8±5 0.4治疗A组 1 4治疗前 3 4 7.0 9±1 9.2 6 8 7.1 4±1 3.2 8 3 9.0±4.1 1 5 8.7±5 0.2治疗后 1 3 2.4 5±1 8.8 9*7 7.1 2±1 3.4 5 4 0.1±5.2 1 6 8.5±4 4.1治疗B组 1 6治疗前 3 5 3.3 3±2 1.5 1 8 9.6 9±1 1.8 6 3 8.8±3.3 1 5 5.3±6 0.4治疗后 1 1 3.9 0±2 0.6 4△ 6 3.4 4±1 0.8 3△3 9.4±4.3 1 7 0.3±6 7.8

2.4 三组治疗前后 APACHEⅡ评分比较 对照组治疗前后 APACHEⅡ评分分别为(17.67±1.72)、(15.88±1.82)分,治疗 A组分别为 (18.07±2.40)、(14.07±2.40)分,治疗 B组分别为(18.88±1.82)、(12.17±1.53)分。与治疗前比较,三组APACHEⅡ评分均明显改善；但治疗 B组改善程度明显优于治疗 A组和对照组(P均 ＜0.01)。

2.5 各指标间相关分析 相关分析显示,两治疗组的 OI与血浆 PAI-1均呈负相关(r=-0.648,P＜0.05),血浆 IL-6与 APACHEⅡ评分呈负相关(r=-0.737,P＜0.01)。

3 讨论

全身及肺泡内凝血和纤溶系统的显著变化是ALI和 ARDS的临床特征,目前研究表明,ALI因组织因子激活、蛋白 C活性下降及 PAI-1升高,造成肺泡内环境从抗凝、促纤溶系统状态变为促凝和抗纤溶状态。在肺泡腔和肺微血管内,纤维蛋白沉积可能由炎症介导的凝血系统激活和纤溶系统受抑所致,而凝血系统活化与炎症反应是一个正反馈网络,两者相互诱导并加强[2]。机体对感染和创伤的直接反应是释放一系列炎性介质,其中最主要的是 IL-6和 TNF；在炎性反应中,二者作为激活细胞因子级联反应的主要初级细胞因子,其主要作用是介导炎症反应、组织器官损伤等病理生理过程。血浆 IL-6常作为细胞因子级联反应激活的标志之一,反映宿主炎性反应与疾病严重程度的关系。因此,IL-6可作为反映炎性反应程度的一个标志。Parsons等[3]对接受低潮气量通气治疗的 700例 ALI患者研究显示,血浆 IL-6升高患者病死率增加。本研究证实,随着 IL-6降低,ALI/ARDS患者的病死率下降；IL-6与 APACHEⅡ评分有较好的相关性。因此推测,低分子肝素钠的作用机制可能是通过抑制 IL-6产生,降低 ALI/ARDS患者的全身炎症反应,从而降低其病死率；此作用可能随药物剂量增加而增强。

肝素是作用广泛的抗凝剂,它可通过抑制凝血的各个环节而抑制整个凝血过程。另外,肝素作为钙离子拮抗剂,可通过对抗由血管内皮素增加引起的缩血管效应,使血管舒张。动物实验证实,肝素可减轻实验动物的肺水肿。与普通肝素比较,低分子肝素钠具有半衰期长、生物利用度高、抗血栓作用强、不良作用少、安全有效等优点。OI下降是 ALI/ARDS的主要临床特点之一,虽然有研究认为 OI不是预测 ARDS患者预后的独立指标[4],且本研究也证实 OI与 APACHEⅡ评分无明显相关性；但 OI的确是临床医师诊治 ALI/ARDS的主要参考依据之一。渗出和凝血导致的通气血流比例失调是早期ALI/ARDS患者出现低氧血症的主要原因,从理论上讲,减少渗出和抗凝就能改善患者的氧合功能。本研究显示,治疗组用低分子肝素钠治疗后 OI均改善,但以应用 5 000 U者改善明显。低分子肝素钠在改善全身及肺部微循环障碍方面的重要作用,可能与其抑制微血管内微血栓形成有关。本研究还发现,OI与血浆 PAI-1有良好的相关性,提示低分子肝素钠 5 000 U可能通过抑制 PAI-1产生,促进纤溶系统激活,促使已形成的微血栓溶解；通过改善肺部血流比例,改善微循环及氧合作用。另外,本文三组凝血指标无统计学差异,且无出血增多情况。因此认为,低分子肝素钠治疗 ALI/ARDS安全、有效。

综上所述,我们认为不同剂量低分子肝素钠能改善 ALI/ARDS患者的预后,以应用 5 000 U者效果明显,其可激活纤溶系统,改善氧合功能,降低患者的病死率。不同剂量低分子肝素钠对凝血指标影响较小,不增加临床出血风险。

[1]吴美玉,金明根.低分子肝素对 ARDS大鼠肺组织病理变化的影响[J].山东医药,2007,47(13):20-21.

[2]姚咏明,柴家科,林洪远.现代脓毒症理论与实践[M].北京:科学出版社,2005:511.

[3]Parsons PE,Eisner MD,Thompson BT,et al.Lower tidal volume ventilation and plasma cytokine markers of inflammation in patients with acute lung injury[J].Crit Care Med,2005,33(1):1-6.

[4]Ware LB.Prognostic determinants of acute respiratory distress syndrome in adults:impact on clinical trial design[J].Crit Care Med,2005,33(3):217-222.