指南6：差异性和不确定性
（Variability and Uncertainty）

6.1 差异性分析（Variability Analysis）

产生差异性的原因可能是地区和治疗背景的差异、治疗方式的多样性以及不同患者亚组的差异（异质性）。处理治疗方式的差异性需要进一步的分析（敏感性或情境分析），处理患者的异质性需要在研究设计阶段，将患者划分为更小的同质性亚组。

解释：

差异性是指已经明确的可能影响评价结果的与治疗背景差异相关的参数差异，不可以消除。治疗方式的差异性可以进行敏感性分析或情境分析。由于患者异质性带来的差异性要进行亚组分析，因为不同亚组人群的成本效果可能不同。如果是模型研究，需要对不同亚组人群分别代入模型进行分析或为不同亚组人群设立不同的模型（CCOHTA，2006）。

表3 推荐采用的处理差异性和不确定性的方法

6.2 不确定性分析（Uncertainty Analysis）

评价中的不确定性主要来自于数据和评价过程两个方面，包括抽样误差、数据收集、方法假设等。抽样误差推荐采用Bootstrap法和Fieller准则计算增量成本效果比95%的置信区间（Confidence Interval, CI）；假设和数据收集引起的不确定性则采用敏感性分析，在参数较少时推荐采用单纯法和极值分析法，在参数较多和模型设计时采用Monte Carlo进行概率敏感性分析。

解释：

药物经济学评价方法中的不确定性存在有三个原因：首先，药物经济学评价方法的许多方面还存在争议，如研究设计、研究角度、成本与治疗结果的测量与估价、贴现、统计分析和结果表述等等，这些不确定因素都会影响评价结果的可比性。其次，数据也存在相当大的不确定性，有抽样误差引起的，如样本大小、样本的代表性；有假设引起的，如针对模型的各种数据假设。最后，在递交和解释药物经济学评价结果时存在大量的主观性（Briggs，1999）。

不确定性存在于经济评价过程的每个阶段。按性质可分为与数据有关的不确定性和与评价过程有关的不确定性。数据中的不确定性通常是由于抽样误差造成的，也就是说基于样本人群的估计与样本大小的不确定水平相关。评价过程中的不确定又可分为三类：评价结果外推中的不确定性，如从一个临床结果（如胆固醇降低）得到一个健康产出的测量（如发病率或死亡率的降低）；结果外推性中存在的不确定性，如从一个研究背景到另一个研究背景和病人群体；分析方法选择中的不确定性，如是否在分析中纳入间接成本和药物经济学模型的假设。

从研究设计上有许多方法可以控制不确定性。前瞻性设计可以避免数据收集过程中的不确定性；随机化分组可以控制选择病人时的不确定性，确保治疗与对照的可比性。从分析方法上处理不确定的方法包括：抽样误差可以通过计算95%的置信区间，假设和数据收集引起的不确定性则采用敏感性分析（Wakker，1995）。

由于成本和成本效果数据通常呈偏态分布，直接计算95%置信区间就会产生偏倚。目前可用的方法包括Box法、Taylor分级法、椭圆法、Fieller准则和非参数的Bootstrap法。研究结果表明：Fieller法和Bootstrap法优于Taylor级数法和修正后的Box法，能够得到联合估计的95%的置信区间（Polsky，1997；Briggs，1999；杨莉，2004）。置信区间作为分析不确定性的方法至少有3个目的：检验成本、效果和成本-效果比的方向和大小；让决策者知道分析结果有多大可信度。

敏感性分析药物经济学处理不确定性的主要方法，用来评价改变假设和某些关键变量在一定范围内的估计值，如药品价格、住院天数、治愈率和贴现率等，敏感性分析方法主要包括：1）单纯法（包括了单因素和多因素敏感性分析）；2）阈度分析法；3）极端值分析法；4）概率敏感性分析法。应根据不同的适用条件进行选择。敏感性分析有3个主要的局限性：1）分析中变量及其变动范围由分析者决定，产生了潜在偏倚；2）敏感性分析的解释由于缺乏指南或标准常常非常主观武断；3）单因素敏感性分析中不确定参数的单独变动忽略了参数间的相互作用（Agro，1997；Briggs，2000）。