周淑新,段昌琦 (编译)

美国有 100万慢性乙型肝炎病毒感染者,疫苗接种项目的实施使美国乙型肝炎流行率有所下降。乙型肝炎病毒经血液和分泌物传播。急性感染可引起非特异性症状,如乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、低热、黄疸和黑尿;及临床体征,如肝肿大和脾肿大。＜5%的成人急性乙型肝炎病毒感染者可发展为慢性感染。乙型肝炎病毒感染的诊断需做乙型肝炎表面抗原、表面抗体和核心抗体血液评估。慢性乙型肝炎病毒感染的治疗目标是抑制病毒复制减少肝脏炎症和预防并发症。治疗选项包括,经皮下给聚乙二醇化干扰素 α-2a和口服抗病毒制剂 (核苷酸类逆转录酶抑制剂)。慢性乙型肝炎病毒感染者,通过检测肝酶和乙型肝炎病毒 DNA(HBV-DNA)水平监测疾病活动度;考虑做肝活检;并做肝细胞癌监测项目[1]。

全球,慢性乙型肝炎病毒感染者约有 35 000万,导致每年 60万人死于肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。近 88%的世界人口居住在成人慢性乙型肝炎病毒感染流行率 ＞2%的地区。美国乙型肝炎病毒的感染流行率为 0.4%,约有 80～140万慢性感染者。1991年疫苗接种项目的实施,使美国感染新发率从1985年的 11.5例 /10万人降至 2006年的 1.6例 /10万人[1]。

临床主要建议[1]

1 病毒描述[1]

乙型肝炎病毒为小 (直径 42 nm)、不完全双链 DNA嗜肝DNA病毒 (1970年,Dane首先用电镜在患者血清中发现,也称为 Dane病毒颗粒)。不同区域可发生重要的遗传变异,全球鉴别出 8种基因型 (A-H)(注:HBV基因型呈地域性分布),与治疗关联。美国出现了所有基因型,A型和 C型分别占病毒的 35%和 31%。乙型肝炎病毒基因组产生含乙型肝炎核心抗原 (HbcAg)的核衣壳。核衣壳被含乙型肝炎表面抗原(HbsAg)外膜包绕。HbcAg裂解产生乙型肝炎 e抗原(HbeAg),与病毒复制和高传染性相关。DNA多聚酶逆转录酶为抗病毒治疗靶点。其经血液和分泌物 (如精液、唾液)传播,体外传染性≥7 d。

2 筛查和预防[1]

高危人群应做乙型肝炎病毒感染筛查。美国 CDC建议对HbsAg流行性至少达 2%地区的人群,包括来自这些地区的移民要常规做乙型肝炎病毒筛查。

建议做乙型肝炎病毒筛查的人群[1]包括:血液、血浆、器官、组织或精子提供者 (美国 CDC新建议);医疗保健专业人员;与乙型肝炎病毒感染者密切接触者;HBsAg阳性母亲的新生儿;注射吸毒者 (美国 CDC新建议);与男性有性行为的男性 (美国 CDC新建议);HbsAg流行性≥2%地区的出生者;出生在美国婴儿时未接种疫苗且他们的父母出生地 HB-sAg流行性≥8%;人类免疫缺陷病毒感染者;需做免疫抑制治疗者 (化疗或因风湿或胃肠病免疫抑制治疗,美国 CDC新建议);做血液透析者 (美国 CDC新建议);天冬氨酸和丙氨酸转氨酶持续升高者;孕妇;性伴侣为乙型肝炎病毒感染者;性侵害幸存者。

美国乙型肝炎疫苗作为常规疫苗接种的组分,乙型肝炎发病率已有所下降。乙型肝炎疫苗和推荐剂量方案见表 1。Cochrane研究表明,乙型肝炎疫苗接种减少了医疗保健专业人员的感染[相对风险 =0.51,95%CI(0.35,0.73)]。由于针头刺伤获得乙型肝炎病毒的高风险,未接种过疫苗的医疗保健专业人员暴露于 HBsAg阳性血液,暴露后和开始做乙型肝炎疫苗接种,应给乙型肝炎免疫球蛋白。若母亲为感染者,乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白可有效预防其新生儿感染乙型肝炎病毒。

需做乙型肝炎疫苗接种人群包括[1]:尚未做疫苗接种的儿童和 ＜19岁的青少年;有暴露于血液或血液污染体液风险的医疗保健或公众安全人员;婴儿,刚出生;注射吸毒者;男男性行为者;要求做性传播感染评估或治疗者;要求预防乙型肝炎病毒感染者 (经对某特异风险因素确认无需做接种疫苗);慢性肝病,肾终末期病 (包括透析前、腹膜透析,血液透析和家庭透析),或人类免疫缺陷病毒感染者;残障设施中的居住者和员工;性活跃者即非长期单性伴侣者 (如,过去 6个月,＞1名性伴侣者);HBsAg阳性者的易感密切接触者或性伴侣;去乙型肝炎病毒感染中或高发地区旅行者。

表 1 乙型肝炎疫苗和推荐剂量方案

3 诊断[1-2]

乙型肝炎病毒感染诊断需评估患者血液 HBsAg、乙型肝炎表面抗体 (HBsAb)和乙型肝炎核心抗体 (HBcAb)。虽然出现 HBsAg提示为感染者,但出现 HBsAb说明乙型肝炎病毒感染康复或获得免疫力或抵抗乙型肝炎病毒免疫接种成功。HB-cAb出现于急性感染发病期,但也可为慢性感染。有关乙型肝炎病毒免疫标志物的解释见表 2。HBV-DNA有时是感染早期仅有的标志物。

表 2 HBV免疫学标志物的解释[1]

3.1 急性感染 急性感染症状呈非特异性,包括乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、低热、黄疸和黑尿。临床体征包括肝压痛、肝肿大和脾肿大。急性感染可持续 1～4个月。近30%～50%≥5岁儿童和成人会出现症状;婴儿、＜5岁儿童和免疫抑制成人常为无症状,95%免疫系统健康的急性感染者具有自限性,患者康复或出现免疫性。＜5%的急性感染者会进展为慢性感染。有小数目 (1%)会发生急性肝衰竭和死亡,或急需做肝移植。

3.2 慢性感染 若乙型肝炎病毒感染持续 ＞6个月,考虑为慢性感染。慢性感染风险与年龄呈负相关,发展为慢性感染:90%的婴儿、30%的 ＜5岁儿童和 ＜5%其他人。化疗或其他免疫抑制剂可导致隐匿性乙型肝炎病毒感染再活化。也可同时感染 HIV和丙型肝炎病毒。所有符合慢性乙型肝炎病毒感染标准者需做治疗评估。慢性乙型肝炎病毒感染者对甲型肝炎不具有免疫力,至少隔 6个月接受 2次甲型肝炎疫苗接种。

4 治疗目标[1]

慢性乙型肝炎病毒感染治疗目标是消除肝脏炎症;预防肝衰竭和肝硬化;阻止乙型肝炎病毒复制,减少肝细胞癌风险。ALT正常化,HbeAg消失 (血清转换)、血清 HBV-DNA水平下降、肝组织学改善说明治疗有效。最近某项系统研究发现,用于评估病人源结果治疗有效证据不足,如死亡率降低或生活质量改善。疾病源结果,HBV-DNA水平的抑制常作为治疗终点。

由于病毒变异,重要的是要鉴别 HbeAg阳性和 HbeAg阴性患者。血清转换 (即,使 HbeAg阳转阴,接着 HbeAb阴转阳)预示病毒复制长期减少,常作为治疗反应标记。基因型影响反应并对治疗选项有指导作用。举例,基因 A型对 (聚乙二醇化干扰素 α-2a,pegylated interferon alfa-2a,派罗欣,Pegasys)治疗反应性高。某些人群 (如肾功能不全或失代偿肝病、肝脏移植接受者)需做附加监测和专家评价。

5 慢性乙型肝炎病毒感染治疗指征及分期[1]

随着时间推移,慢性乙型肝炎病毒感染分为 4期可用于治疗考虑 (见表 3)。

表 3 慢性 HBV感染分期[1]

5.1 活动期 慢性乙型肝炎病毒感染活动期,ALT水平升高、HBV-DNA水平 ＞20 000 IU/ml(105拷贝/ml)。慢性乙型肝炎病毒感染活动期患者应进行治疗。无需做肝活检。

5.2 非活动期 慢性乙型肝炎病毒感染非活动期,ALT水平正常或 HBV-DNA水平低 (＜20 000 IU/ml)。治疗和肝活检不为非活动期乙型肝炎病毒感染患者指征。每 6～12个月,应对患者是否出现感染再活化进行监测。

5.3 灰区期 慢性乙型肝炎病毒感染灰区期,出现了 ALT和HBV-DNA水平不一致。肝活检有助于确定其他伴发肝病理情况,便于决定是否启动治疗。

5.4 免疫耐受期 慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期,HBeAg阳性,HBV-DNA水平高 (＞20 000 IU/Ml),ALT水平正常。此期,有极轻炎症或纤维化,不为治疗指征。由于HBV-DNA水平和肝细胞癌有直接关系,处于此期的患者应每 6个月做超声检查和血清甲胎蛋白 (α-fetoprotein)水平监测。每 6～12个月,监测患者有否再活化。为转为活动期患者提供治疗。

6 治疗选择[1]

美国获准用于治疗乙型肝炎病毒感染的几种药物见表 4。虽然干扰素已获准作为治疗用药,但聚乙二醇化干扰素 α-2a效果要好,且副作用表现相似,优选性超过干扰素。

表 4 HBeAg阳性慢性 HBV感染未经治疗患者的抗病毒治疗[1]

6.1 聚乙二醇化干扰素 α-2a 代偿期患者经皮下给聚乙二醇化干扰素 α-2a,1次 /周,6～12周。HBeAg阳性基因 A型患者 ＞50%,而非 A型仅有 30%可达血清转换。或许治疗结束后 6个月也未发生血清转换。治疗期间常需做 AST和 ALT水平监测,定期做 CBC检测。用干扰素期间、尤其在血清转换前 ALT水平常出现升高。治疗末、治疗后 3和 6个月应做HBV-DNA水平、HBeAg和 HBeAb检测。严重肝病或同时感染 HIV者不应用聚乙二醇化干扰素 α-2a。药物长期反应优势需超过潜在副作用。

6.2 口服抗病毒制剂 有 5种核苷酸类逆转录酶抑制剂获准用于乙型肝炎病毒感染治疗见表 5。用这些药物需做肾功监测。若 6～12个月内 HBV-DNA水平未达未检出,再选用第二种抗病毒制剂。阶梯式治疗增加了血清转化率和未检出HBV-DNA水平持续时间。口服 3年抗病毒制剂疗法后,用聚乙二醇化干扰素 α-2a治疗 12个月做血清转换率评估。一旦达血清转换,至少还需继续用口服药 6个月。若未发生血清转换应继续治疗,无论患者血清转换状态如何,均要做 HBV-DNA和肝酶水平监测,若必要可再次启动治疗。

6.3 耐药性 所有抗病毒制剂主要限制是病毒复制过程中DNA变异产生了病毒耐药。因耐药,拉米夫定 (Lamivudine,Epivir)和替比夫定 (Telbivudine,Tyzeka)最可能失败。若对某制剂产生耐药,那么与其作用点相同第二种制剂的有效性也会减少。当患者 HBV-DNA水平持续被检出耐药风险就增加了。治疗 6～12个月后,对血清 HBV-DNA水平可检出的患者,加用作用点不同的第二种制剂是关键。加用第二种制剂有利于做药物调整。

表 5 HBeAg阴性慢性 HBV感染未经治疗患者的抗病毒治疗[1]

7 并发症[1-2]

慢性乙型肝炎病毒感染可导致肝硬化及其并发症,包括腹腔积液、门脉高压、出血和肝细胞癌。慢性乙型肝炎病毒感染患者,每 6～12个月,用甲胎蛋白水平和腹部超声做肝细胞癌监测;然而 Cochrane研究发现,有关做肝细胞癌监测可提高幸存率的证据不足 (注:有 15%～25%慢性感染者会因肝硬化或肝癌早发死亡)。含 18 816例慢性乙型肝炎病毒感染者的随机试验发现,相对不做筛查,做筛查的人群每年死亡率减少37%。最近对 2 984例患者 6个研究的荟萃分析发现,用超声筛查合并敏感度为 94%,合并特异性为 94%,做筛查,每 6个月优于每 12个月 (P=0.001)。美国肝细胞癌相对比较少(2.8例 /10万白人和 6.1例 /10万黑人),但经 30年发生率增加了 71.4%。乙型肝炎病毒感染发展为肝细胞癌的风险因素[1]包括:酒精滥用;亚洲或非洲人;肝硬化;同时感染丙型肝炎和丁型肝炎病毒;暴露于黄曲霉毒素;肝细胞癌家族史;HBV-DNA病毒载量 ＞10 000 IU/ml;乙型肝炎病毒 C基因型;感染持续时间较长;男性;老年人;出现 HBeAg;吸烟。肝细胞癌治疗规则,包括肝移植,应速将患者转至专科医生。慢性乙型肝炎病毒感染患者可同时感染丁 (δ)肝炎病毒;使肝硬化和爆发性肝炎风险增加。

8 妊娠[1]

每位孕妇,在其首次就诊时均应检测 HBsAg。若母亲为HBsAg或 HBeAg阳性,其婴儿出生后 12 h内未能肌注 0.5 mg乙型肝炎免疫蛋白,而后接种乙型肝炎疫苗 3次剂量,那么婴儿获得乙型肝炎病毒风险为 80%～90%。由于传播风险直接与出生时母亲的血清 HBV-DNA水平相关,因而,若孕妇妊娠末期 (注:妊娠末 3个月,7～9月为妊娠末期)HBVDNA水平高,用口服药治疗是合理的。美国食品和药品管理局妊娠目录 C的药物有拉米夫定 (Lamivudine)、恩替卡韦(Entecavir,Baraclude)和替比夫定 (Telbivudine)。HBsAg阳性女性人乳喂养是安全的,但是,正值乙型肝炎病毒感染治疗期不应进行人乳喂养。

后记:

乙型肝炎为全球性疾病,亚洲属高发区之一。有调查表明,2008年我国有乙肝病毒携带者约 9 300万。在乙型肝炎的预防、筛查、免疫接种、诊断、治疗、防止并发症、阻止病程进展和实施监测方案中,初级保健全科医生有着重要角色。

筛查是维护公众健康的基本措施,在症状发作前提供治疗,给予患者康复的机会。治疗方案要依据:个体年龄、性别、有无并发症、监测结果、妊娠期;致病基因型,由于呈地域性分布的基因型不同所表现出疾病谱不同,对药物敏感度也不同。有 15%～25%慢性乙型肝炎病毒感染者会因肝硬化或肝癌早发死亡,积极治疗阻止病情进展是关键。

乙型肝炎健康教育需包括:如何保护自己和他人;提高用药依从性;修正不良行为习惯,如戒烟禁酒;饮食指导更为重要,病期不同,并发症不同饮食成分和结构也不同。如肝硬化饮食,宜清淡、细软、易消化、无刺激、少量多餐。若伴发胃底和食道静脉曲张,将发生大出血降至最低度,饮食指导更为重要。

为了解治疗效果和病程进展,需做相应的检测和检查,就何时做、何种检测和检查需向患者做出详尽的解释。资源和财力缺乏会给筛查和治疗带来困难,选择用药和监测时还需考虑成本效应。

1 Thad Wilkins,Dave Zimmerman,Robert R.Schade.Hepatitis B:Diagnosis and Treatment[J].American Family Physician,2010,81(8):965-972.published at:http://www.aafp.org/afp/2010/0415/p965.htm l.

2 Cindy M.Weinbaum,Ian Williams,Eric E.Mast,et al.For the Centers for Disease Control and Prevention(CDC).Recommendations for identification and public health managementofpersonswith chronic hepatitis B virus infection[J].MMWR Recomm Rep,2008,57(RR-8):1-20.published at:http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtm l/rr5708a1.htm.