吴香巍 李清伟 吴文源

抗抑郁剂对认知功能的影响

吴香巍 李清伟 吴文源

认知功能是指人脑对信息分辨、整合、加工处理的功能，并在此基础上形成解决问题、完成任务的综合能力，其损害是抑郁症的重要临床特征之一［1］。抗抑郁剂对认知功能的影响受到越来越多的关注。认知功能损害小甚至能改善认知功能的药物有助于提高治疗依从性，进一步改善预后。本文就临床常见几类抗抑郁剂对认知功能的影响及其可能机制予以综述。

1 抗抑郁剂对认知功能的影响

1.1 单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）

MAOI的代表药物是吗氯贝胺。抑郁症患者接受吗氯贝胺治疗6周后认知功能测验变化显著。其中，临界闪烁融合测验(critical flicker fusion point，CFF）、延迟词汇回忆、面孔识别等测试较治疗前有所改善，简单反应时的时间缩短，表明该药可改善抑郁症患者的警觉性、记忆力和注意力［2］。同研究中的维洛沙嗪、马普替林也有相似作用，但吗氯贝胺改善患者认知功能快且稳定［2］。

1.2 三环类/四环类抗抑郁剂（tricyclic antidepressants，TCA/Tetracyclic antidepressants）

该类药物在临床上使用广泛，因其对中枢神经系统M受体和H1受体有较高亲和力，抗胆碱能、抗组胺作用显著，可影响服用者的认知功能。对抑郁症患者，采用记忆认知测验，阿米替林治疗组随着记忆负荷增加，测得遗漏和错误比率明显增加；且与记忆负荷相关的事件相关脑电位(eventrelated potentials，ERPs）早期前额叶正电位幅度减小，提示其对记忆影响明显［3］；ERP研究中抑郁症患者P3潜伏期延长、波幅减小进一步支持注意能力减弱的行为学结果［3］。度琉平(dothiepin）在健康志愿者中表现反应时间延长，临界闪烁融合(CFF）、记忆扫描(memory scanning）、追踪(tracking）等测验成绩变差，表明注意力、警觉性、精神运动速度受损［4］；治疗抑郁症患者，也会损害注意力和警觉性［5］。也有传统抗抑郁剂对认知功能影响不大或可改善的报道，如四环类抗抑郁剂马普替林［2］治疗，对记忆等认知功能影响小甚至轻度提高抑郁症患者警觉性、注意力和记忆力，这可能与四环类药物抗胆碱能作用弱有关，抑或与抑郁症状改善后认知功能有改善有关，这方面仍需进一步探讨。

1.3 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotoninreuptake inhibitor，SSRI）

1.3.1 SSRI类抗抑郁剂对认知功能的影响

SSRIs是当今多种诊疗指南推荐的一线抗抑郁药，一般认为对认知功能损害少。健康人口服西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明后，逻辑推理、连续减法、Macworth时钟测验等表现无变化［4，6，7］。目前越来越多的研究认为SSRIs对认知功能有保护作用。健康者口服氟伏沙明后，在不影响反应准确性的前提下，反应时间缩短，表明大脑处理信息的速度加快，注意力、执行能力增强［8］，帕罗西汀治疗也有相似作用［3］。但SSRIs对记忆力影响的报道却有分歧。如舍曲林对于健康志愿者，可提高词汇流畅性，改善词汇记忆［9］。抑郁症患者口服西酞普兰后，工作记忆改善，使得大脑信息处理速度和操作能力提升［10］。但是，1项24例健康志愿者参与的研究表明，口服帕罗西汀2周后，出现词汇学习延迟回忆受损，这可能与帕罗西汀抗胆碱能活性相对突出有关［9］。所以对于记忆受损的抑郁症患者，推荐用无抗胆碱能作用或者作用微弱的药物，避免对记忆力等认知功能产生进一步有害影响。

1.3.2 几种SSRIs类抗抑郁剂对警觉性的影响比较

Ramaekers等［11］研究报道，健康志愿者予氟西汀口服3周后，警觉性任务中操作水平下降。文拉法辛也表现类似结果［12］，表明5-HT活性增强会导致警觉维持能力下降。但Tatsumi M等［13］关于抗抑郁剂影响单胺转运体的药理研究表明，舍曲林对多巴胺转运体亦有相对较高的亲和性，能刺激多巴胺神经递质分泌。5-HT导致的警觉性降低，是否可由于舍曲林的多巴胺活性而得到缓和，虽然缺乏一致结论，但已有多项研究提示舍曲林认知功能影响小。例如，Schimitt等［14］进行了舍曲林、帕罗西汀和安慰剂三组的随机双盲对照研究，共有24名健康志愿者参加被试警觉性的认知任务，21名最终完成。结果发现，与安慰剂组比较，帕罗西汀组正确辨别数减少，舍曲林组无明显差异；反应时间方面，帕罗西汀组反应时间延长，舍曲林组反应时间变短，反应加快。研究表明舍曲林较帕罗西汀对警觉性任务操作能力的影响较小。Riedel等［15］于2005年报道的舍曲林、西酞普兰和安慰剂三组的随机双盲对照研究，21名健康志愿者完成评估，也显示舍曲林对警觉性的影响小于西酞普兰。但上述研究样本较小，舍曲林对警觉性影响较小这一结论需要进一步研究重复和证实。

1.3.3 选择性五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor，SNRI）

β-肾上腺素能受体参与大脑学习和记忆加工过程，刺激β-肾上腺素系统显示再认和回忆的改善，提示SNRI可能的认知保护作用，有报道，文拉法辛治疗88例老年中度抑郁症患者26周后，结果表明临界闪烁融合试验(CFF）的分数比基线期高，表明可改善注意力［5］。同属SNRI的度洛西汀治疗抑郁症患者，情景记忆(episodic memory）明显改善，同时也能相对较小程度地改善工作记忆、推理速度、操作速度，且整体改善程度优于西酞普兰［10］，这提示SNRI类改善记忆的作用稍优于SSRI类抗抑郁剂，对老年抑郁症患者的认知功能有部分保护作用。

2 抗抑郁剂影响认知功能的可能机制

抗抑郁剂对认知功能的影响从多个角度和层次发挥作用。下面主要介绍目前研究较多的细胞因子水平、基因水平和海马等神经结构水平的作用。

2.1 细胞因子

最近研究表明，抑郁症患者被检测到伴随促炎症细胞因子水平升高，表明抑郁症与免疫学存在潜在关联［16］。细胞因子对认知功能的影响有双重性：正常生理水平下，细胞因子是大脑发育的重要因素，调节神经突触重塑的自我平衡，是记忆形成过程所必需；病理水平下，则对认知产生负性影响［17］。在小鼠的研究中，病理生理水平下的TNF-α抑制海马长时程电位，对依赖于海马的学习和记忆过程产生有害的影响［17］。部分抗抑郁药对细胞因子有直接作用，改善其病理水平下对认知的负性影响。SSRI类的舍曲林和帕罗西汀可抑制TNF-α的分泌，减弱其促炎症活性，从而改善认知［18］。

2.2 基因水平

环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP-responsive element binding protein，CREB）是数种基因表达的转录因子，调节的基因参与神经系统发育与成熟过程、神经重构、细胞存活以及学习和记忆等认知活动［19］等。抗抑郁剂会影响CREB的表达和功能。有报道，抗抑郁药长期服用后，可增强海马中CREB mRNA表达水平［20］；多次服用氟西汀后，检测到结合于调控元件的CREB数量增加，表明其调控基因表达的功能增强［20］。

2.3 海马

与健康对照组相比，抑郁症患者存在某些神经解剖区域的异常，这些区域包括腹内侧前额叶皮层、背外侧前额叶皮层、前扣带回皮层、腹侧纹状体、杏仁核、海马等［21］。它们在学习和记忆方面，扮演重要角色，这些解剖变化必然会影响认知功能。抗抑郁药对海马功能和结构有直接影响。长期服用SSRI类药物，会影响海马-前额叶皮质回路，逆转病理状态下长时程电位损害和长时程抑制增强［22］。Bremner等［23］研究发现，创伤后应激障碍患者接受SSRI类抗抑郁剂治疗后，海马神经再生，体积增加5%，记忆功能改善35%。上述研究表明SSRI药物对记忆力改善作用，可能与其缓冲应激、压力对海马解剖结构的影响、促进海马神经细胞再生有关。

综上所述，三环类抗抑郁剂对认知功能有多重影响，尤其可损害记忆力、注意力、警觉性等方面；同属传统抗抑郁剂的四环类、单胺氧化酶抑制剂，对认知功能影响较小或能改善。同时，尽管新一代抗抑郁药中帕罗西汀抗胆碱能作用明显，可能损害记忆功能，但总体而言，新一代抗抑郁剂对认知功能影响较小，或有保护作用，尤其记忆力、注意力、执行能力等方面。抗抑郁剂改善认知功能的作用机制可能从细胞因子、基因水平等多个层次发挥作用。

1 Hammar A，Lund A，Hugdahl K.Long-lasting cognitive impairment in unipolar major depression：a 6-month follow-up study.Psychiatry Res，2003，118：189–196.

2 Allain H，Lieury A，Brunet-Bourgin F，et al.Antidepressants and cognition：comparative effects of moclobemide，viloxazine and maprotiline.Psychopharmacology(Berl），1992，106：56-61.

3 van Laar MW，Volkerts ER，Verbaten MN，et al.Differential effects of amitriptyline，nefazodone and paroxetine on performance and brain indices of visual selective attention and working memory.Psychopharmacology(Berl），2002，162：351-363.

4 Fairweather DB，Ashford J，Hindmarch I.Effects of fluvoxamine and dothiepin on psychomotor abilities in healthy volunteers.Pharmacol Biochem Behav，1996，53：265-269.

5 Trick L，Stanley N，Rigney U，et al.A double-blind，randomized，26-week study comparing the cognitive and psychomotor effects and efficacy of 75 mg(37.5 mg b.i.d.）venlafaxine and 75 mg(25 mg mane，50 mg nocte）dothiepin in elderly patients with moderate major depression being treated in general practice.J Psychopharmacol，2004，18：205-214.

6 Paul MA，Gray GW，Love RJ，et al.SSRI effects on pyschomotor performance：assessment of citalopram and escitalopram on normal subjects.Aviat Space Environ Med，2007，78：693-697.

7 Siepmann M，Grossmann J，Mück-Weymann M，et al.Effects of sertraline on autonomic and cognitive functions in healthy volunteers. Psychopharmacology(Berl），2003，168：293-298.

8 Hasbroucq T，Rihet P，Blin O，Possamai CA.Serotonin and human information processing：fluvoxamine can improve reaction time performance.Neurosci Lett，1997，229：204-208.

9 Schmitt JA，Kruizinga MJ，Riedel WJ.Non-serotonergic pharmacological profiles and associated cognitive effects of serotonin reuptake inhibitors.J Psychopharmacol，2001，15：173-179.

10 Herrera-Guzmán I，Gudayol-Ferré E，Herrera-Guzmán D，et al.Effects of selective serotonin reuptake and dual serotonergicnoradrenergic reuptake treatments on memory and mental processing speed in patients with major depressive disorder.J Psychiatr Res，2009，43：855-863.

11 Ramaekers JG，Muntjewerff ND，OˊHanlon JF.A comparative studyof acute and subchronic effects of dothiepin，fluoxetine and placebo on psychomotor and actual driving performance.Br J Clin Pharmacol，1995，39：397-404.

12 O'Hanlon JF，Robbe HW，Vermeeren A，et al.Venlafaxineˊs effects on healthy volunteersˊdriving，psychomotor，and vigilance performance during 15-day fixed and incremental dosing regimens. J Clin Psychopharmacol，1998，18：212-221.

13 Tatsumi M，Groshan K，Blakely RD，et al.Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters.Eur J Pharmacol，1997，340：249-258.

14 Schmitt JA，Ramaekers JG，Kruizinga MJ，et al.Additional dopamine reuptake inhibition attenuates vigilance impairment induced by serotonin reuptake inhibition in man.J Psychopharmacol，2002，16：207-214.

15 Riedel WJ，Eikmans K，Heldens A，et al.Specific serotonergic reuptake inhibition impairs vigilance performance acutely and after subchronic treatment.J Psychopharmacol，2005，19：12-20.

16 Kim YK，Na KS，Shin KH，et al.Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2007，31：1044–1053.

17 Butler MP，O'Connor JJ，Moynagh PN.Dissection of tumor-necrosis factor-alpha inhibition of long-term potentiation(LTP）reveals a p38 mitogen-activated protein kinase-dependent mechanism which maps to early-but not late-phase LTP.Neuroscience，2004， 124：319-326.

18 Taler M，Bar M，Korob I，et al.Evidence for an inhibitory immunomodulatory effect of selected antidepressants on rat splenocytes：possible relevance to depression and hyperactive-immune disorders.Int Immunopharmacol，2008，8：526-533.

19 Mabuchi T，Kitagawa K，Kuwabara K，et al.Phosphorylation of cAMP response element-binding protein in hippocampal neurons as a protective response after exposure to glutamate in vitro and ischemia in vivo.J Neurosci，2001，21：9204-9213.

20 Nibuya M，Nestler EJ，Duman RS.Chronic antidepressant administration increases the expression of cAMP response element binding protein(CREB）in rat hippocampus.J Neurosci，1996，16：2365-2372.

21 Davidson RJ.Affective neuroscience and psychophysiology：toward a synthesis.Psychophysiology，2003，40：655-665.

22 Rocher C，Spedding M，Munoz C，et al.Acute stress-induced changes in hippocampal/prefrontal circuits in rats：effects of antidepressants.Cereb Cortex，2004，14：224-229.

23 Bremner JD.The relationship between cognitive and brain changes in posttraumatic stress disorder.Ann N Y Acad Sci，2006，1071：80-86.

2010-03-01）

(本文编辑：武春艳）

同济大学附属同济医院心身科 200065。通信作者：吴文源，电子信箱wuwy@tongji.edu.cn