王珀 李月春

1 脑出血治疗的发展

脑出血的治疗一直是神经内外科探讨的重点。早在1903年,由Cushing医生提出手术治疗的可行性和手术指征。1961年,英国Mokissock等进行了大宗病例(180例)HICH外科治疗的随机对照研究。结果表明,发病后6个月外科手术组的病死率为60%,而内科组为51%,由此得出内科治疗优于外科治疗的结论。Mendelow等收集全球27个国家的脑出血患者，随即分为手术治疗组及药物治疗组，两组治疗痊愈率分别26.1%和23.8%，病死率分别37.6%和36.3%，两组的差异无显著意义[1]。迄今为止尚无确切证据证明手术治疗优于内科治疗。

内科治疗在1989年由美国卒中协会发布的卒中诊治推荐指南中对于出血性卒中的药物治疗并未做详细论述。直到1999年AHA自发性ICH处理指南发布才对脑出血的药物及治疗有了较系统的指导建议。2007年AHA成人自发性脑出血治疗指南科学系统全面的对脑出血的诊治提出指导意见，但急性期的降压治疗、手术时机的选择、脑出血后功能恢复等问题仍存在争议。所以，至今对于出血性卒中的治疗仍存在很多分歧，以至于对于脑出血的治疗各国、各地存在很大差异。

2 脑出血治疗理论基础

脑出血病理生理有三个重要阶段：1)脑动脉的破裂；2)血肿形成及扩大；3)血肿周边的水肿。这三个阶段互相影响，是引起脑出血早期神经功能恶化及后期预后的重要因素。要提高脑出血的治疗效果，就应根据不同的病理生理损伤机制，尽早采取不同的干预措施，阻止进一步的损伤。目前以下措施有些是脑出血推荐指南中得到推荐的，有的是临床工作中积累总结的，有的尚在试验研究中，需要进一步完善肯定。

2.1 控制脑血肿增大 以前一直认为ICH发生时的活动性出血多是一次性的,很少持续1h以上。但目前有临床研究证实,正常凝血状态的患者具有早期血肿扩大的现象,成为ICH后预后不良的决定性因素。血肿扩大主要发生在出血后数小时内,很少发生于24h后,2/3的患者在基线扫描1h内CT就显示出明显的血肿扩大,说明ICH存在动态过程。所以早期积极控制血肿扩大对脑出血病人的预后有着重要意义。

2.1.1 控制血压 血压管理一直是脑出血急性期治疗中最争议的问题。理想的血压是既要降低血压控制破裂血管再出血，又要避免过度降压影响脑灌注。AHA和EUIS指南均指出：应避免过快的降压，避免收缩压下降幅度＞20%。对于连续检测提示颅内压升高的患者，其目标血压应适当提高，以保证足够的脑灌注压，降压药应选择起效快且半衰期短的静脉制剂。2007年美国心脏病学会(AHA)指南建议[2]：(1)如果收缩压＞200mmHg或平均动脉压＞150mmHg，要考虑用持续静脉滴注积极降低血压，血压的监测频率为每5分钟一次；(2)如果收缩压＞180mmHg或平均动脉压＞130mmHg，并有疑似颅内压升高的证据，要考虑监测颅内压，用间断或持续的静脉给药降低血压，以保证脑灌注压＞60～80mmHg；(3)如果收缩压＞180mmHg或平均动脉压＞130mmHg，并且没有颅内压升高的证据，考虑用间断或持续的静脉给药轻度降低血压(例如，平均动脉压110mmHg或目标血压为160/90mmHg)，每隔15min给患者做一次临床复查，使收缩压维持在180mmHg以下，平均动脉压维持在130mmHg以下。中国指南推荐：血压＞200/100mmHg时，可降颅内压同时慎重平稳降压治疗，使血压维持在略高于发病前水平或180/105mmHg左右，收缩压170～200mmHg或舒张压100～110mmHg，可暂时不用降压，收缩压＜165mmHg或舒张压＜95mmHg，不需要降压治疗。目前为止，对于原发性ICH而言,几乎没有前瞻性研究支持一个特定的血压阈值，也不清楚在ICH发病后数小时内积极控制血压能否在不影响血肿周围脑组织灌注的情况下减少出血。目前由NINDS资助的急性脑出血抗高血压治疗(Antihypertensive Treatment in Acute CerebralHemorrhage,ATACH)研究于2005年开始,旨在对ICH患者的血压控制进行探讨。这项研究计划将收缩压降至3个预定水平:170～200mmHg、140～170mmHg和110～140mmHg。另外,一项Ⅲ期国际随机试验—急性脑出血强化血压降低(Inten-sive Blood Pressure Reduction in Acute CerebralHemorrhage,INTERACT)研究显示：在密切监护下早期积极的降压是可行并安全的治疗措施，对脑出血患者可限制其脑内持续出血大约20%～30%。2008年启动的INTERACT-2旨在进一步确定脑出血急性期积极降压治疗的安全性。可见脑出血急性期的降压治疗仍存在分歧，需进一步探讨研究。

2.1.2 止血治疗 既往因认为高血压脑出血是一个短暂时间，故一般不主张用止血药物。近年来随着脑出血发病机制及rFⅦa的研究，提倡在早期使用rFⅦa。rFⅦa早期被批准用于治疗体内存在Ⅷ因子或Ⅸ因子抗体的血友病患者的出血。据报道,它同样能减轻非凝血病患者的出血。rFⅦa与组织因子的相互作用会刺激凝血酶产生，rFⅦa也能激活活化的血小板表面的Ⅹ因子,从而增强损伤部位的凝血酶爆发。凝血酶将纤维蛋白原转变成纤维蛋白,后者形成稳定的凝血块。在有关rFⅦa安全剂量的临床实验中(2005)，结果显示在急性期使用rFⅦa，剂量从5～160g/kg,并没有显著增加血栓并发症的发病率。另一个实验rFⅦa是否可以有效减少血肿体积增大的大型临床随即对照实验显示：出血发生4H内使用rFⅦa可以减少颅内血肿的增大，降低患者的病死率，以及改善90天的神经功能[3]。但在2007年完成的3期临床实验并未显示其可以减少脑出血病人90天的死亡率和致残率，仍需大规模的临床实验证实[4]。

2.1.3 早期手术治疗 脑出血后，致残及致死的主要原因是血肿的颅内占位效应及血肿本身对脑及血管的一系列病理损害。理论上手术能及时清除脑内血肿，减少或解除血肿对周围组织的压迫，使被挤压移位的部分脑组织及时复位，改善局部循环，使继发性脑水肿，脑缺氧减轻，颅内压降低，能明显降低死亡率，提高生存质量。

目前手术治疗方法有：1)开颅血肿清除手术；2)微侵袭手术；3)小骨窗血肿清除术；4)CT导向穿刺血肿抽吸术，锥颅血肿碎吸术；5)立体定向清除术；6)立体定向内窥镜手术；7)神经导航辅助微创手术。

脑出血手术时机的选择是目前尚存争议的。部分学者认为,脑出血在发病早期(＜6h)因血肿多呈固态形式,穿刺抽吸血肿很困难,易引起再出血,故不主张超早期穿刺抽吸。另有临床研究及动物实验均证明[5]超早期(≤7h)微创术治疗优于早期或延期手术。研究表明,高血压脑出血发病后20～30min即已形成血肿的最大范围而出血停止,6～7h血肿周围神经组织出现水肿、变性,此时如及时解除压迫,受损神经元尚可恢复,继发性的脑损伤轻,病后脑功能恢复良好,后遗症少。有研究对6～24h和＞24h两个时间段进行比较,结果显示:7～24h组病死率明显低于＞24h组。因此尽早清除血肿是阻止再出血、控制脑水肿、抢救成功的关键,对降低病死率、提高生存质量起着重要作用。

2.2 控制脑水肿 有学者研究表明，很多机制参与了脑出血后脑水肿的形成，针对每个机制采取相应的治疗措施,可能会阻止脑组织进一步损伤。但目前多数方法还处在动物实验探讨阶段，尚未应用于临床，但其为脑出血的治疗提供了发展空间。

2.2.1 脑血肿清除 有研究表明脑出血后血肿本身在脑水肿形成中起到主要作用。脑内血肿释放的某些活性物质及血液成分可能是脑血肿产生的物质基础。有学者研究发现脑水肿区的蛋白来自血肿本身。有人证实凝血酶在脑出血后脑水肿形成中起着非常重要的作用。另外，血红蛋白、白细胞、炎性因子、补体途径、MMP9、水通道蛋白等物质均与脑出血后脑水肿的形成密切相关，他们均来自脑血肿本身。所以，超早期血肿清除在理论上是最好的治疗措施。

2.2.2 控制炎性反应 理论上，脑出血后血肿本身对局部脑组织的损害继而发生一系列炎性反映，是造成脑水肿的重要因素之一。应用类固醇应该是积极有效的，但脑出血应用类固醇的随机对照实验证明其无效，且合并严重的并发症。也有学者表示，目前并没有高质量的随机对照实验证明类固醇的作用，需进一步研究证实它的作用。目前脑出血患者常规不使用类固醇。

2.2.3 抑制补体活化 Xi等通过动物实验证实补体系统活化在脑出血导致的脑水肿中起到重要作用[6]，所以理论上防止补体活化可能是治疗脑出血后脑水肿的方法之一。

2.2.4 凝血酶抑制剂 Argatrobam是精氨酸的衍生物，是特异性凝血酶抑制剂，能显著减轻脑水肿，提示Argatrobam可能是控制脑出血后脑水肿的有效治疗措施，但目前并无临床资料证明它的效果。

2.2.5 亚低温疗法 局部亚低温脑保护治疗结合常规治疗能减轻脑出血患者脑水肿量，改善脑出血患者的神经功能缺损，提高临床疗效[7]。国内外许多实验和临床研究表明体温控制在32～34℃的亚低温方法在治疗脑损伤时具有肯定的疗效,不但能减轻脑损伤后的病理损害程度而且能促进神经功能恢复,显著降低病死率及致残率[8]。目前，亚低温治疗脑出血的临床研究广泛展开,虽然取得了一些成效,但仍有一些问题有待于进一步探讨,如亚低温治疗的时间窗的问题,临床需要一套安全有效的降温方法,精确的脑温测量方法,实施规范和观察指标,还有并发症的防治,都是今后有待解决的问题。

3 展望

结合脑出血发生，发展的病理基础，可见脑出血后血肿本身，血肿的增大及脑水肿的发生是影响神经功能和预后的重要原因。脑水肿与血液凝固、凝血酶生成和稍晚期的红细胞破坏、血红蛋白释放有密切关系，补体激活和炎症反应也在其中发挥作用。早期血肿清除术能够干扰血肿扩大，水肿形成，阻断血肿内各种有毒成分的级联反应，理论上是最佳的治疗措施,但仍需大量临床随即实验验证其利弊及时机的选择，同时脑水肿发展过程中的理论研究为组织脑出血的治疗提供了发展空间，有待于我们进一步研究。

[1]Mendelow A D,Teasdale G M,Barer D,et al.Outcome assignment in the international surgical trial of intracerebral haemorrhage[J].Acta Neuroc hir(Wien),2003,145:679-681.

[2]美国心脏协会/美国卒中协会卒中委员会、高血压研究委员会、医疗质量和转归研究跨学科工作组指南.AHA成人自发性脑出血处理指南[EB].中华脑血管病杂志电子版.2008,2(2).http://d.wanpangdate.com.cn/per:odical zrnxbbzz200801010.aspx.

[3]Mayer SA,Brun NC,Begtrup K,et al.Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage[J].N Engl J Med,2005,352:777.4.

[4]Stephan A,Nikolai C,Kamilla B,et al.Recombinant activated factor VII for acute imracerebral hemorrhage[J].N Engl J Med,2007,352:777-785.

[5]贺顺龙,朴煜.锥颅血肿穿刺引流术治疗脑出血56例报告[J].中国神经精神疾病杂志,2001,27(6):465.

[6]Xi G,Hua Y,Keep RF,et al.Systemic complement depletion diminishes perihematomal brain edema in rats[J].Stroke,2001,32(1):162-167.

[7]苏志强,王悦,赵庆杰,等.局部亚低温治疗脑出血患者改善神经功能缺损的近期疗效[J].中国临床康复,2004,8(10):5.

[8]刘颖,刘彬.局部亚低温对脑出血所致脑水肿的影响[J].中国急救医学,2006,26(4):307.