曾祥丽 综述 龚树生 审校

耳鸣是在无外界相应声源或刺激的情况下耳内有声音的一种主观感觉，尽管其临床表现千差万别，但大量的临床资料揭示了耳鸣与耳蜗损伤的密切关系： 耳鸣常发生于老年性聋、噪声性聋、突发性聋、梅尼埃病或其它内耳疾病患者； 耳鸣有鲜明的心理声学特征，如侧向、音调，耳鸣的音调在很大程度上与患者听力损失的频率重叠[1]； 听神经纤维的异常放电为耳鸣的起源[2]；在水杨酸诱导的耳鸣动物的耳蜗中发现了N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体[3]。

可塑性是脑的主要特征之一，是指大脑对感觉输入的改变进行反应，并对其自身进行重新组织的能力。脑的可塑性使脑损伤后能得以恢复，并且能够适应环境的改变。发育成熟的大脑可发生活动依赖的可塑性改变、学习诱导的可塑性改变以及损伤诱导的可塑性改变。活动依赖的可塑性是指机体的某些部位改变后导致其向中枢输入的信息发生改变而出现的重组[4,5]，耳蜗损伤后，听觉皮层根据耳蜗损伤时患者的年龄、损伤的程度发生不同形式的可塑性改变[6～8]。越来越多的证据表明，耳蜗损伤后的皮层可塑性改变参与了慢性耳鸣的中枢机制[1,9]。

1 源于动物实验的皮层重组证据

Robertson等[10]发现成年豚鼠耳蜗局限性损伤后，其对侧初级听皮层(primary auditory cortex，PAC)区音频定位结构发生显著的改变，原先在PAC区内代表耳蜗损伤区频率的区域被其周边频率扩张的代表区所覆盖 。对噪声致耳蜗损伤的研究发现，当损伤耳蜗的某一部位时，起初是相应频率的听皮层区域失活，一段时间后，该失活区的神经元开始对损伤区边缘的低频或高频传入信号起反应，因此，听皮层的音频定位排列(tonotopic map)发生重组，耳蜗损伤区边缘频率相应的听皮层区域扩大，耳鸣频率从损伤区移到相邻的较低或较高频率区[11]。给灰鼠注射足以导致耳鸣的大剂量水杨酸盐(250 mg/kg)后，耳蜗的声诱发反应幅值明显降低，而听皮层局部场电位(local field potential，LFP)显著升高，提示耳蜗损伤后，听觉系统自身的增益提高了，其作用是代偿耳蜗输入的减少[12]。老年性聋动物模型的主要特征是内耳毛细胞的逐渐丧失，从而导致听觉核团内发生相应的变化。在C57小鼠，毛细胞的退化首先出现在感受高频声刺激的耳蜗基底膜基底部，随着年龄的增加，感受低频声刺激的基底膜尖部毛细胞功能也可能发生退化，而耳蜗中间部的毛细胞则相对完好。研究表明老龄C57小鼠的几乎整个听觉皮层神经元最佳频率都局限在中频范围内，而高频和低频代表区则被中频代表区覆盖，并且所有神经元的反应阈值也明显增加[13]。

听觉通路的另一特征是GABA介导的抑制作用，GABA能神经元强烈抑制听皮层的神经活动。文献报告[12]，在听皮层应用GABA-A受体拮抗剂后，听皮层LFP幅值显著升高，单神经纤维自发的和诱发的放电活动也明显增加，有时高达30%。而且，单神经纤维的兴奋阈下降，敏感度升高，兴奋反应的区域扩大，表现为窄的V型调谐曲线在特征频率处扩大形成U型调谐曲线。这提示GABA介导的抑制在限制听皮层兴奋的传播方面起重要作用。耳蜗损伤后，于动物听皮层再用GABA-A受体拮抗剂，LFP很少或几乎无变化，表明耳蜗损伤能降低GABA介导的抑制作用。听皮层的抑制作用减小或丧失使得微弱的兴奋性输入信号变得非常明显。Eggermont 等观察到，耳蜗损伤后，听神经的自发放电率明显提高，认为增加的自发放电率为耳鸣的神经生物基础[2]。

上述研究表明：耳蜗损伤后，神经元活动的时间模式发生改变，听觉系统音频定位图发生重组，中枢听觉系统自发放电率水平提高，而抑制明显下降，导致听神经微弱的自发电活动被过度增强，被听皮层和(或)皮层下中枢检测到并被感知为耳鸣。然而，耳鸣为人类的主观感觉，源于动物实验的证据不足以解释人类耳鸣的全部临床现象，因而希望有来自人类更为直接的证据。

2 耳蜗损伤后皮层重组的神经影像学研究

近年来，随着神经影像学技术的快速发展，使得通过无创手段获得来自人类的中枢重组证据成为可能。正电子发射断层成像(positron emission tomography, PET )可测量神经元活动所导致的区域性的脑血流改变，功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)通过记录神经元活动所致信号依赖的血氧水平的改变间接评估神经元活动的振幅，通过这些神经影像学方法可获得关于病变部位及神经活动幅度改变的重要信息。

Bilecen 等[8]通过观察一例右侧桥脑小脑角区听神经瘤患者术前4 周(双耳语频区听力正常) 及术后 (右耳全聋)的fMRI变化发现:术前左侧单耳刺激,左、右侧听皮质激活容积比为1：4.6 ,术后1 周、5 周、1 年给予左耳刺激,左、右侧听皮质激活容积比分别为1：48、1：3.6、1：1.3 。提示右耳全聋1年后，听觉皮层发生了可塑性改变。Melcher等[14 ]通过fMRI技术，以噪声为刺激声观察了单侧耳鸣患者下丘活动，发现声刺激时其耳鸣对侧下丘激活范围无明显增加，提示其自发放电率较非耳鸣者高；Smits 等[15]以音乐为刺激声观察到耳鸣患者受累侧初级听皮层A1区及内侧膝状体过度的自发兴奋活动。Landgrebe等[16]及Schneider 等[17]通过磁共振基于象素的形态测量法(voxel-based morphometry,VBM)发现耳鸣患者听觉皮层及非听觉皮层灰质减少，认为这种改变为听觉系统对声刺激的过度敏感而出现的代偿性改变。上述研究为借助fMRI及VBM技术观察听觉中枢提供了成熟的图像摄取及后处理技术借鉴，不足之处为研究样本量少，影响因素多，如受试者年龄、听力损失病史、程度以及听力损失后所处的倾听环境，因而变异大； 对大多数自发的主观性耳鸣患者而言，仅借助声刺激后皮层活动的改变间接推断其相应皮层的过度活动，未能观察到由耳鸣发作或加重直接导致的皮层活动变化； 尽管声刺激模式的改变能部分地避免扫描噪声的影响，然而，对于高于100 dB SPL的扫描噪声，其对听觉皮层的影响显然无法完全排除。其次，fMRI技术对部分体内有金属植入体的患者，其应用受到限制。

听觉损伤导致的神经可塑性改变并非仅限于听觉系统，部分患者可通过强有力的头颈部收缩调整耳鸣的心理声学特性，提示躯体感觉系统与听觉系统之间重组；桥脑小脑角手术后由凝视诱发耳鸣，提示听觉系统与前庭-视觉系统之间重组；刺激皮肤或运动诱发耳鸣，提示听觉系统与皮肤感觉系统、运动系统之间发生功能重组。因而，fMRI用于耳鸣研究的刺激模式，除声刺激外，对于耳鸣能被各种方式诱发或调节的患者，常以相应的诱发或调节模式作为刺激，如口面运动或凝视等；其次，能减轻耳鸣的药物(如利多卡因)以及掩蔽声(对能产生残余抑制者)作为刺激模式[9]均有相关研究报道，因此类情况不构成耳鸣患者主体，本文不加讨论。

PET 可测定局部脑血流(rCBF) 及脑葡萄糖代谢率(rCMR)，因其避免了fMRI扫描时强大的噪声而成为研究听觉系统理想的脑功能技术，同时，除声刺激、药物、掩蔽声以及口面运动等刺激模式下的研究之外，PET可直接监测患者耳鸣加重、减轻等变化时的相应脑功能变化，即进行耳鸣的稳态研究。Arnold等[18]首先用PET观察了耳鸣患者脑局部葡萄糖代谢的改变，与无耳鸣的受试者比较，耳鸣者听觉皮层活动显示出强烈的不对称改变，9例左侧、1例右侧初级听皮层代谢活动增强，这些不对称改变可能取决于耳鸣的不同部位(左侧6例，右侧2例，中央2例)，亦可能与其听力损失相关，因而无法区分哪些是耳鸣相关的脑功能改变。王洪田等[19]重复了Arnold的研究，发现耳鸣患者听觉皮层的代谢活动不对称，左侧较右侧活跃，并注意到这种改变与耳鸣的部位无关。Langguth等[20]亦发现耳鸣患者初级听皮层代谢活动的不对称性(17例偏左，3例偏右)，这种不对称与耳鸣的部位无关(左侧9例，右侧7例，中央4例)，受试者听力水平从正常到中重度对称性感音神经性聋不等，但其研究未设对照组，因而难以区分这些改变是否与耳鸣相关，因为皮层活动并非总是对称性的。总之，PET的稳态测量发现耳鸣患者初级听皮层左右之间代谢不对称，多数患者左侧较右侧增强，这种不对称与耳鸣的部位无关，Langguth认为这种改变与耳鸣相关。

严重的慢性耳鸣患者伴随睡眠障碍、焦虑、抑郁、注意力分散，提示听皮层和自主神经系统及边缘系统之间发生功能重组，神经影像学研究亦获得了相关的证据。Shulman 等[21]通过SPECT(single photon emission computed tomography)观察到2例耳鸣患者双侧颞叶、额叶、海马及杏仁核异常的脑灌注，最早提出了边缘系统与耳鸣之间的联系。Lockwood等[1]通过PET观察到给耳鸣患者纯音刺激后，听觉系统与边缘系统之间产生了广泛的联系；Gardner等[22]通过SPECT观察到耳鸣患者的焦虑程度与负责情感调节的前扣带皮层以及尾状神经元活动正相关。

3 问题及展望

尽管上述研究已经为耳蜗损伤后皮层可塑性改变提供了充足的证据，并且提示耳鸣的产生和维持与皮层可塑性改变密切相关。然而，临床上可见部分耳蜗性听力损伤的患者不伴有耳鸣或仅有一过性耳鸣，可能的原因有：①耳蜗损伤后皮层重组的发生存在随机性，某些方式的重组不产生耳鸣感觉；②情绪是瞬息万变的心理与生理现象，反映了机体对不断变化的环境所采取的适应模式。听觉作为重要的信息获取通道，对于个体快速获取情绪信息，及时作出反应以适应变化的环境具有重要作用[23]。而部分机体对于环境中的负性情绪信息具有某种特殊的敏感性，成为情绪的负性偏向[24]，耳鸣出现后，部分个体情绪上的反应是不以为然，进而忽略；而情绪的负性偏向严重的个体则可能产生厌恶、恐惧、焦虑等负性情绪，负性情绪启动后，又强化了个体对耳鸣的注意。以往围绕听力损失后皮层可塑性改变的研究均未提及患者是否伴有耳鸣；耳鸣患者皮层重组研究样本量小，均未在听力损失类型、程度、病史、倾听环境及年龄上进行严格匹配，故迄今为止的研究结果尚无法将听力损失导致的皮层重组与耳鸣相关的重组区分开来。因而，区分与听力损失相关的可塑性改变和与耳鸣相关的改变，探讨不同程度、不同范围的耳蜗损伤后皮层重组的过程及结局有何区别的研究成为进一步揭示耳鸣机理的关键。同时，随着研究的深入，有望为主观性耳鸣找到客观的评估手段，并为探讨某些治疗措施(如经颅磁刺激、掩蔽治疗、利多卡因治疗)的机理及疗效评估提供客观依据。

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