范治国，刘治安（1.重庆北部新区高新园人民医院，重庆市 40111；.广东东莞东华医院药剂科，东莞市 53110）

抗高血压药的研究进展与临床应用评价

范治国1＊，刘治安2（1.重庆北部新区高新园人民医院，重庆市 401121；2.广东东莞东华医院药剂科，东莞市 523110）

＊副主任药师。研究方向：药事管理、临床药学。电话：023-67641324。E-mail：szg716716@yeah.net

高血压（Hypertention）是一个渐进性的，由复杂和相互关联着的病因学引起的心血管症状。常伴有脂肪和糖代谢紊乱，及心、脑、肾和眼视网膜等器官功能性或器质性病变，即器官重塑为特征的全身性疾病。抗高血压药又称降压药，指能有效降压，治疗高血压的药物。依据我国《基本药物目录（2009年版）》和《中国药典·临床用药须知（2010年版）》分类，按作用部位或系统把抗高血压药分为10类：（1）利尿药：①噻嗪类利尿药：氢氯噻嗪、氯噻酮、环戊噻嗪、三氯噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、氢氟噻嗪、苄噻嗪、贝美噻嗪、布噻嗪、吲达帕胺；②髓袢利尿药：呋噻米、托拉噻米、依他尼酸、布美他尼；③醛固酮拮抗药：螺内酯、依普利酮；④保钾利尿药：氨苯蝶啶、阿米洛利。（2）肾上腺素能受体阻滞药：①α受体阻滞药：哌唑嗪、曲马唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔、酚妥拉明、酚苄明、莫索尼定、氢化麦角碱等；②β受体阻滞药：拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、塞利洛尔等。（3）钙通道阻滞药（CCB）：包括二氢吡啶类中硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、非诺地平、拉西地平、伊拉地平、巴尼地平、贝尼地平、马尼地平、氨氯地平、左氨氯地平、乐卡地平、依福地平、阿折地平；非二氢吡啶类中苄普地尔、维拉帕米、地尔硫。（4）肾素抑制剂（RI）：阿利克仑。（5）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：卡托普利、依那普利、贝那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、西拉普利、培哚普利、地拉普利、螺普利、替莫普利、莫昔普利、佐芬普利、阿拉普利、伊达普利、泉多普利、特莫普利、施瑞普利。（6）血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）：氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、泰寿沙坦、坎地沙坦酯。（7）周围血管扩张药：托屈嗪、肼屈嗪、双苯哒嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、吡那地尔、地巴唑。（8）周围作用的肾上腺素受体阻滞药：利血平、胍乙啶、降压灵（萝芙木）、胍环定、托西溴苄铵等。（9）作用于血管运动中枢抗高血压药和咪唑啉受体激动药：莫索尼定、雷米尼定、可乐定、甲基多巴、胍法新、胍那苄。（10）钾通道开放药：吡那地尔、尼可地尔。本文主要围绕肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）论述其进展和临床应用。

1 抗高血压药作用机制的拓展

众所周知，高血压的发病机制呈多元性，包括RAAS异常、体液容量系统异常、交感神经活性增加和全身组织发生胰岛素抵抗。其中，RAAS在人体血压的调控中起着十分重要的作用，其过度激活与心血管疾病的发生、发展密切相关，阻断其中的某一环节和靶位，均可有效降压，包括由药品不良反应所引起的高血压[1]。迄今已研发上市的RI、ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗药（AB）等正是围绕RAAS的不同环节而发挥降压作用。体内的RAAS由一系列激素及相应的酶所组成，其中肾素作为一种循环酶和蛋白水解酶，且是第一级关键酶，在RAAS中限制速率[2]，其主要催化和水解血中的血管紧张素原（AGT），使其成为十肽的的血管紧张素Ⅰ，在血管紧张素转换酶（ACE）的作用下[3]，转化成八肽的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ为强力升压物质，能使小动脉平滑肌直接收缩，并可通过脑和自主神经系统间接升压，并促进肾上腺球状带排泌醛固酮，后者具有潴留水钠、增加血容量作用；收缩血管，并促进醛固酮分泌，使血压升高。在正常情况下，肾素、血管紧张素和醛固酮三者处于动态平衡之中，相互反馈和制约；但在病理情况下，RAAS可成为高血压发生的重要机制，成为人类的“无声杀手”。

1.1 RI

RI直接降低血浆肾素活性，开辟了抗高血压药作用的另一途径，其代表药阿利克仑（Aliskiren）于2007年3月在美国获准上市，其作为非肽类的RI，直接抑制肾素活性，降低血浆肾素活性，结合肾素分子的活位点而阻断肾素裂解AGT转化为血管紧张素Ⅰ，并非抑制ACE[4]。其已成为目前治疗高血压和心血管疾病的热门研究药物之一[5]。阿利克仑对天然的AGT具有高度的选择性，而对其它天冬氨酸肽酶如组织蛋白酶D和胃蛋白酶几乎无抑制作用，对ACE和AngⅡ受体几乎无作用，也不增加缓激肽和P物质水平，其直接抑制肾素而降低肾素活性（PRA）及血管紧张素Ⅰ、Ⅱ水平。作用机制主要为：①作用于RAAS初始环节，减少AGT向AngⅡ转化，从源头上减少AngⅡ的生成[6]；②呈剂量依赖性降低PRA，且对抗ACEI或ARB所升高PRA的作用[7]；③降低血浆和尿液中的醛固酮水平；④促进尿钠排泄，而尿钾排泄不变；⑤显著升高血浆肾素浓度（PRC）。阿利克仑具有更好的理化性质，亲水性强，水溶性好，口服后在体内具有高效和长效的特点，对高血压者和钠耗竭者口服给药后，能在不改变心率的情况下产生超过24 h的降压作用。更为重要的是血浆中肾素水平的上升并不减弱阿利克仑持续抑制血浆PRA及降低血压的作用。

1.2 ACEI

ACEI对血浆中ACE有直接抑制作用，可降低血浆中的AngⅡ和醛固酮的浓度，另对血浆外的局部组织如肾、脑、血管壁中的ACE活性也有抑制作用，对抗外源性AngⅠ的升压作用，并加强外源性缓激肽的舒张血管作用。除降压作用外，ACEI尚具下列新型作用：①ACEI对RAAS的持续抑制可继而改善左心室功能，对心力衰竭者可降低肺毛细血管楔压，降低心脏充盈压，增加每搏输出量，增加左室射血分数和心脏指数[8]；ACEI还可保护动脉血管，改善左心室的舒张功能，逆转血管壁和心室壁肥厚，长期应用可减少实验大鼠的心脏重量，减少心肌胶原，预防心脏肥大[9，10]。②调节或降低肾上腺素能活性，减少血管内皮细胞收缩血管作用的内皮素释放，扩张小动脉、静脉和冠状动脉、肾动脉，降低外周血管阻力和冠状动脉、肾动脉阻力，增加冠脉血流量，增加静脉床容量，使回心血量进一步减少，心脏前负荷降低，缓解肾动脉闭塞引起的高血压[11]；ACEI同时增加肾血流量，增加肾小球滤过率，有利于尿钠的排泄，使体液总量减少，静脉回流心脏的血液也相应减少，也有助于左心室功能的改善；同时预防肾损伤和合并糖尿病的发生[12]。③对预防高血压肾小球改变具有保护作用，使肾小球内压正常化，减少蛋白尿；改善肾小球硬化和纤维化，减轻或延缓肾衰竭者的肾功能恶化。④调节血脂和清除氧自由基，ACEI可使血浆胆固醇（CH）、甘油三酯（TG）降低，高密度脂蛋白-胆固醇（HLD-ch）升高或基本不变[13]，同时兼具清除氧自由基作用，保护损伤的心肌；清除氧自由基又可强化内皮源性舒张因子（EDRF）的作用，使其调节动脉粥样硬化，避免动脉内壁不稳定斑块的破裂，从而抑制血栓形成和血管痉挛，同时兴奋鸟苷酸环化酶而使环鸟苷酸（cGMP）增加，促使血管扩张。⑤抗血小板功能，ACEI对原发性高血压患者可抑制血小板的聚集，对由肾上腺素、二磷酸腺苷（ADP）、胶原等诱导的血小板聚集和血栓烷（TXA2）的释放均可抑制，这也是ACEI可保护心脏作用的另一因素。

1.3 ARB

伴随分子药理学的进展，已经认识到局部AngⅡ表达过量是心脏重塑的分子基础之一，肾素-血管紧张素系统（RAS）包括系统性、局部性两大部分。RAS的产生途径和功能已广为熟知，除此之外，AngⅡ还可在特殊部位产生，并对自身或邻近细胞或组织产生作用（即自分泌或旁分泌作用），此即局部RAS。局部RAS主要参与组织的修复及结构重塑，近年来已发现许多器官，如心、肾、周围血管、肾上腺、中枢神经、脂肪组织甚至胰腺存在局部RAS。由于心脏内非ACE途径的比例高达80%，因此使用ACEI阻断局部过度活跃RAS的作用有限。而ARB可阻断任何途径产生的局部AngⅡ，在阻断局部RAS方面可能更有优势，且不影响缓激肽系统而导致咳嗽的不良反应；同时，ARB减少心肌细胞凋亡是其有效逆转心脏结构重塑机制之一。因此，阻滞已合成的AngⅡ的生理效应成为另一条重要的降压途径。有关ARB的研究始于1976年，当时第1个被发现的肽类药是沙拉新，但其口服无效，作用持续时间短，又具部分的受体激动作用而不能实际应用；而后在20世纪90年代研制成功可供口服又无激动活性的一系列药物，如洛沙坦、缬沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、泰寿沙坦、康得沙坦和奥美沙坦，组成一类新型的抗高血压药。

2 抗高血压药的临床应用评价

2.1 RI

轻、中度高血压患者口服阿利克仑75、150、300 mg·d－1可使收缩压和舒张压明显下降，且可维持24 h，与氯沙坦100 mg·d－1降压疗效大致相当。该试验还提示阿利克仑对白天收缩压较高的患者及以往未接受降血压治疗的患者降压效果更明显，且提示对高肾素型高血压降压疗效更确切[14]。另其降压效果与厄贝沙坦（150 mg·d－1）相似或明显优于后者。与氢氯噻嗪（12.5～25 mg·d－1）、雷米普利（5～10 mg·d－1）、氨氯地平（5 mg·d－1）或缬沙坦（160～320 mg·d－1）合用时，阿利克仑产生额外的降压作用，联合用药的耐受性良好。长期应用（6个月）基于阿利克仑的治疗方案，其降压效果优于氢氯噻嗪+雷米普利治疗方案，且耐受性良好，为轻、中度高血压者的治疗提供了一个有利的选择[15]。

另一项临床研究纳入2 730例患者作为试验组，剂量为75～600 mg·d－1，对照组 1 231例患者服用安慰剂，结果75～300 mg·d－1组中85%～90%患者在2周内达到降压效果，而600 mg·d－1组未见疗效显著增加而呈线性关系。另多项研究证实，阿利克仑150、300 mg·d－1或600 mg·d－1，联合服用氢氯噻嗪12.5或25 mg·d－1，可有效降压，且安全、耐受性良好[2]。一项为期6个月的双盲、对照研究，旨在比较阿利克仑与雷米普利或联合氢氯噻嗪的降压效果，842例平均坐位舒张压（SDBP）在95～109 mmHg的患者预先接受2～4周洗脱期后，420例接受阿利克仑150 mg·d－1，422例口服雷米普利10 mg·d－1，于给药期间的 6、12、18、21周监测血压，其中 687例（81.6%）患者完成全程治疗。结果，平均收缩压下降17.9和15.2 mmHg（P＝0.003 6），舒张压下降13.2和12.0 mmHg（P＝0.025），2组收缩压控制在140 mmHg以下者的比例分别为72.5%和64.1%，不良反应的发生率近似，分别为61.3%和60.4%，其中干咳的发生率2组分别为和4.1%和9.5%[16]。

2.2 ACEI

国外对310例高血压患者进行的双盲、对照的临床研究中，试验组服用西拉普利初始剂量1次0.5 mg，渐增至2～4 mg，1日1次，连续12周；对照组口服依那普利，1日1次，初始剂量1次2.5 mg，渐增至10～20 mg。结果显示西拉普利的有效率为76.4%，对照组为72.3%。另一项多中心、单盲、平行的临床研究中，160例原发性高血压者初始经2周的安慰剂洗脱期后，其中106例接受地拉普利30 mg·d－1或联用马尼地平10 mg·d－1；另54例口服依那普利20 mg·d－1联用氢氯噻嗪12.5 mg·d－1，连续8周。结果2组患者舒张压（DBP）平均降低14和15 mmHg，达到理想指标者分别有51.9%和53.7%，有效率为72.6%和70.4%。显示地拉普利单用或联合马尼地平疗效与耐受性对轻、中度高血压者与依那普利单用或联用利尿剂等效[17]。一项旨在评估长期服用不同剂量赖诺普利与康得沙坦联用对降低收缩压效果的研究中，75例伴糖尿病的高血压者，连续12个月分别服用赖诺普利20、40 mg·d－1，与康得沙坦16 mg·d－1联合双重治疗。结果2组均达到降压的理想目标，组间无显著性差异[18]。

2.3 ARB

缬沙坦在与CCB、利尿药的疗效比较中，显示了良好的降压效果。国外报道，84例患者口服缬沙坦80 mg·d－1，另84例患者口服氨氯地平5 mg·d－1，若疗效不明显时加至10 mg·d－1，连续8周。结果SDBP分别下降11.5和11.1 mmHg，治疗显效率分别为67%和60%，2组间无差异（P＝0.68）。但所致水肿的不良反应发生率2组分别为2.4%和3.6%，氨氯地平组稍高于缬沙坦组（尤其是10 mg·d－1组，28例中发生率为14.3%）。奥美沙坦酯对不同程度的高血压均有显著的降压作用。国外报道，3 055例轻、中度原发性高血压者口服奥美沙坦每日2.5～80 mg或安慰剂，结果显示，服用20 mg时具有确切的降低舒张压的作用。国外报道，7 500例原发性高血压患者，口服依贝沙坦150 mg·d－1和安慰剂，连续8周。结果显示，1日1次用药方案可使患者平均SDBP和坐位收缩压（SSBP）明显降低，依贝沙坦组作用明显优于安慰剂，长期应用12个月，单用依贝沙坦者血压降至正常者达74%，有效率均超过90%。国外报道，1 482例原发性高血压者，口服坎地沙坦酯2、4、8、16 mg·d－1，连续4～12周。结果显示，使患者平均SDBP下降1.33 kPa（1 mmHg＝133.322 Pa）或SDBP达到12.0 kPa以下的患者，2 mg·d－1组有效率为35%，16 mg·d－1组为55%，对884例轻、中度充血性心力衰竭患者的一项多中心临床研究中，患者分别口服康得沙坦4、8、16 mg或安慰剂，连续3个月，结果应用康得沙坦治疗组在减轻心力衰竭症状和体征上疗效明显优于安慰剂组，运动耐力明显提高，20%患者的NYHA评分改善。

3 小结

围绕RAAS的各个靶位，研制问世和临床应用的近百种抗高血压药，成为《中国高血压防治指南（2010年版）》和《中国国家处方集（2010年版）》高血压治疗方案的首选，如新型ACEI如苯那普利、培哚普利、赖诺普利等具有心肌修复作用，并可防止修复性纤维化形成。此外，ACEI可扩张肾小球动脉，故能有效降低肾小球内毛细血管压，从而降低肾脏高灌注，减少白蛋白排泄，与其它几类抗高血压药相比，仅有ACEI能减少尿蛋白和改善肾功能。因此，控制RAAS有望成为预防高血压和糖尿病的新切入靶位。

[1]Maitland ML，Kasza KE，Karrison T，et al.Ambulatory monitoring detects sorafenib induced blood pressure elevations on the first day of treatment[J].Clin Cancer Res，2009，15（19）：6 250.

[2]Chrysant SG.Aliskiren-hydrochlorothiazide combination for the treatment of hypertension[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2008，6（3）：305.

[3]Stergiou GS，Efstathiou SP，Roussias LG，et al.Intraindividual blood pressure responses to angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade[J].J Clin Hypertens（Greenwich），2005，7（1）：18.

[4]Anonymous.Aliskiren（Tekturna）for hypertension[J].Med Lett Drugs Ther，2007，49（1 258）：29.

[5]Kappert K，Unger T，Kintscher U.Aliskiren hemifumarate[J].Dtsch Med Wochenschr，2008，133（24）：1 308.

[6]Gradman AH，Kad R.Renin inhibition in hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2008，51（5）：519.

[7]O Brien E，Barton J，Nussberger J，et al.Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma rennin activity in combination with a thiazide diuretic，an angiotesin-converting enzyme inhibitor，or an angiotensin receptor blocker[J].Hypertension，2007，49（3）：276.

[8]Schofield RS，Kline SE，Schmalfuss CM，et al.Early outcomes of a care coordination-enhanced telehome care program for elderly veterans with chronic heart failure[J].Telemed J E Health，2005，11（1）：20.

[9]IshaniA，Weinhandl E，Zhao Z，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia，and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunction[J].J Am Coll Cardiol，2005，45（3）：391.

[10]Shao Q，Ren B，Saini HK，et al.Sarcoplasmic reticulum Ca2+transport and gene expression in congestive heart failure are modified by imidapril treatment[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，288（4）：1 674.

[11]Srinivasan J，Jayadev S，Kumaran D，et al.Effect of losartan and enalapril on cognitive deficit caused by Goldblatt induced hypertension[J].Indian J Exp Biol，2005，43（3）：241.

[12]Barnett AH.Preventing renal complications in diabetic patients：the Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL（DETAIL）study[J].Acta Diabetol，2005，42（Suppl 1）：42.

[13]Winer N，Folker A，Murphy JA，et al.Effect of fixed-dose ACE-inhibitor/calcium channel blocker combination therapy vs.ACE-inhibitor monotherapy on arterial compliance in hypertensive patients with type 2 diabetes[J].Prev Cardiol，2005，8（2）：87.

[14]Stanton A，Jensen C，Nussberger J，et al.Blood pressure lowering inessential hypertension with an oral renin inhibitor，Aliskiren[J].Hypertension，2003，42（6）：1 137.

[15]Frampton JE，Curran MP.Aliskiren：a review of its use in the management of hypertension[J].Drugs，2007，67（12）：1 767.

[16]Andersen K，Weinberger MH，Egan B，et al.Comparative efficacy and safety of aliskiren，an oral direct renin inhibitor，and ramipril in hypertension：a 6-month，randomized，double-blind trial[J].J Hypertens，2008，26（3）：589.

[17]Mugellini A，Dobovisek J，Planinc D，et al.Efficacy and safety of delapril plus manidipine compared with enalapril plus hydrochlorothiazide in mild to moderate essential hypertension：results of a randomized trial[J].Clin Ther，2004，26（9）：1 419.

[18]Andersen NH，Poulsen PL，Knudsen ST，et al.Long-term dual blockade with candesartan and lisinopril in hypertensive patients with diabetes：the CALM Ⅱ study[J].Diabetes Care，2005，28（2）：273.

R972+.4；R969.3

A

1001-0408（2010）42-4011-03

2010-05-07

2010-07-29）