李婕琳

胰腺癌具有恶性程度极高、危害性极大、患者生存时间极短等特点，其5年生存率低于5%[1]。疼痛为大多数癌症患者就诊时主要症状，然一旦出现疼痛，患者常处于中晚期，失去早期手术最佳时期，而中晚期顽固性疼痛严重影响绝大多数患者生活质量和生存时间，甚至导致患者拒绝治疗或自杀心理倾向发生，控制疼痛能明显提高患者生存质量，延长生存时间。胰腺癌疼痛治疗以药物为基础，常需联合运用手术、介入、神经阻滞术、化疗、放疗、麻醉、心理、中医多学科协作、多方式联合、个体化综合治疗，因此选择最佳的镇痛治疗方法，成为胰腺癌姑息治疗中不可缺少的重要组成部分。本文就目前中晚期胰腺癌患者疼痛治疗主要方法作一简要综述。

1 胰腺癌疼痛的基础

胰腺癌的侵袭、转移能力强，特别是神经浸润显著高于其他肿瘤，目前研究多认为疼痛发生主要与胰腺癌的嗜神经特性有关，但具体原因目前尚不太明确。胰腺的神经支配主要有：①来自腹腔神经丛及其他神经丛伴随动脉走行的神经纤维（交感神经）。②来自右腹腔神经节及肠系膜上丛组成的胰头丛。③来自左腹腔神经节主要分布于胰尾。胰腺的痛觉纤维位于交感神经内，主要是经过胰头丛、胰支及腹腔神经丛随内脏大神经（T4～10）、内脏小神经（T9～11）和腰交感干进入脊髓后经脊髓丘脑侧束达丘脑腹后外侧核，最后散布在腹尾内侧小细胞核、中央中核和束旁核等核团中。胰腺癌所致的疼痛主要原因有：①胰腺癌对周围神经的直接浸润；②胰腺周围神经炎症或纤维化；③胰腺的肿物或炎症致包膜张力增加，刺激感觉神经纤维；④胰头肿块或炎症致胰管内压力增高。有40%～80%晚期胰腺癌患者以腹痛为第一症状，几乎所有患者在临终前均有难以缓解的腹痛而备受折磨[2]，止痛不仅能改善患者的症状，而且能有效提高患者生活质量、延长生存期[3]，因此，镇痛成为当前中晚期胰腺癌癌痛患者首要且至关重要的任务。

2 临床常用的疼痛分级方法以及疼痛治疗后相关临床指标

2.1 常用疼痛分级方法

①根据主诉疼痛程度分级法（VRS）：按疼痛层次从无痛、轻度、中度和重度疼痛分为0～ Ⅲ 4级。该方法采用形容词描述疼痛程度。②目测模拟疼痛程度分级法（VAS）即划线法：用一长10cm的直线，左方代表无痛，右端代表最剧烈疼痛。由患者在最能代表其疼痛程度处划一交叉线表示，从左端至划线处的mm数即疼痛的指数。③数字疼痛程度分级法（NRS）：从0～10数字，表示从无痛到最剧烈疼痛，由患者自己圈出一个数字，以表示患者的疼痛程度。该方法简单易懂，可以反映较轻微的疼痛变化和动态反映疼痛的疗效反应。

2.2 疼痛治疗后相关临床指标

①疼痛改善情况观察，按国际通用的NRS评估，即0～10分即用0～10的数字代表不同程度的疼痛，0为无疼，10为剧烈疼痛，该记分大致分为3级：1～3为轻度疼痛，4～6为中度疼痛，7～10为重度疼痛。②生存质量评分生存质量评分标准Karnofsky（ KPS）：一切正常，无不适或病症（100）；能进行正常活动，有轻微病症（90）；勉强可以进行正常活动，有症状和特征（80）；生活可自理，不能维持正常生活及工作（70）；有时需要辅助，但大多数时间可自理（60）；常需要人帮助（50）；生活不能自理，需特别照顾（40）；生活严重不能自理（30）；病重，需住院积极治疗（20）。③临床收益反应（CBR）：疼痛的评价标准现多用临床收益反应（CBR），根据1997 年Burris 等制订的标准。

3 疼痛治疗方法

3.1 药物治疗

3.1.1 镇痛药物

临床上中晚期胰腺癌患者疼痛治疗首先采用保守姑息治疗方法，药物治疗癌痛作为目前基础的必不可少的镇痛手段，需遵循WHO “癌痛三阶梯治疗”，按时、尽量无创、足量给药，以减轻患者的痛苦。三阶梯即根据癌痛程度，按顺序由弱到强或由一级到三级逐级选择给药。第一阶梯：应用非阿片类药物，以阿司匹林为代表药物，主要是治疗轻中度疼痛；第二阶梯：应用弱阿片类药物，主要用于中度疼痛，以可待因为代表；第三阶梯：应用强阿片类药物，以吗啡为代表，多需联用非阿片类药物，可产生增效，并减少阿片类药物不良反应等作用。根据WHO癌痛三阶梯治疗原则，通过系统和规范治疗，90%以上的癌痛可获良好控制。缺点为：吗啡类药物不良反应大，有成瘾性，可能导致患者便秘，恶心、呕吐，呼吸抑制和精神状态的改变，联合用药可减少不良反应。

3.2.2 辅助用药

研究发现，癌痛患者的抑郁症状明显高于不伴有癌痛患者，疼痛的心理效应可影响冲动的传递过程、疼痛的反应过程、镇痛的效应以及疼痛的原发因素，显著加重疼痛程度和干扰药物、手术或放疗的镇痛疗效[4]。胰腺癌患者的抑郁伴发率高达98%，显著高于其他消化道肿瘤，为加重胰腺癌癌痛的重要因素绝大多数中晚期癌症患者常并发焦虑、抑郁等不良心理疾病的发生，单靠止痛药不能起到很好的镇痛效果，常需联用抗抑郁、抗焦虑、抗惊厥等药物，能增强止痛效果。而研究显示，抗抑郁治疗可增强阿片类药物的镇痛效果，有助于改善患者情绪和兴趣，提高生活质量和延长生存期，临床有效率高达80%～90%，然对神经源性疼痛的疗效更佳。

3.2 手术及介入治疗

手术切除作为早期胰腺癌的惟一治愈方法，但90%以上的患者初诊时一般处于中晚期而难以行手术根治[5]。胰腺癌导致胆胰管狭窄或梗阻可致黄疸，或压迫十二指肠造成梗阻均可造成疼痛，解除梗阻为有效措施。对于胆管、胰管、十二指肠梗阻可根据情况分别实施不同的手术，体质尚可者可行胆管引流术；内镜治疗亦日渐成熟，创伤小、恢复快，成为缓解胆管、胰管、十二指肠梗阻的主要治疗措施，包括内镜下十二指肠乳头括约肌切开术、鼻胆管引流术和胆管内支架引流术、胰管括约肌切开术及内引流术等。缺点为手术为侵蚀性、创伤大、恢复慢，部分患者术后生活质量无改善，癌痛并无减轻甚至加重。

3.3 神经阻滞治疗

常见的神经阻滞治疗癌痛方法有4种：①胰周神经切断术：适用于对于病变位于胰头部无胰管扩张、囊肿及结石者可行胰头丛切除术，该术不仅打断胰腺的痛觉传导通路，保留了其他腹部脏器神经支配的完整性，故其他不良反应较少，腹痛均会得到不同程度的缓解，部分患者有疼痛复发，但因剖腹和开胸难以推广，近年随着内镜发展，手术创伤小，时间缩短，恢复快，因此用腔镜行内脏神经切除，腹腔神经切除得以推广。②化学性腹腔内脏神经去除术：国外由Copping 1969年首次采用乙醇或氯化钠治疗，结果显示结果显示用乙醇作化学性内脏神经节切除术可以减少疼痛，但易复发，病死率为3.1%，并发症35%，国内杨秀疆等[6]采用内镜超声下引导腹腔神经节注射无水乙醇治疗29例癌痛患者，结果显示其治疗癌痛疗法确切，且并发症很少。③经皮穿刺腹腔神经丛阻滞术（NCPB）：国内外多采用在B超、X线、CT、MRI导向下的腹腔神经丛阻滞术（ neurolytic celiac plexus block，NCPB），取得了较好的临床效果，较其他方法相比，NCPB迄今仍为处理胰腺癌顽固性疼痛的重要措施。④胸腔镜直视下胸内脏神经切除术：尽管NCPB较开腹手术微创，但由于操作技巧问题和阻断疗效不确切，人们尝试在胸内脏神经层面来控制胰腺癌疼痛。

Yan等[7]搜索了1966～2005年间世界上报道不可手术切除的胰腺癌患者使用标准规范化NCPB治疗后，采用直观模拟标准尺观察疼痛评分、麻醉剂量、不良反应、患者生存质量、生存时间等指标进行随机对照，结果发现，采用标准规范化的内脏神经阻滞术可以明显缓解胰腺癌患者疼痛，减轻麻醉止痛药剂量及便秘等不良反应，可作为止痛的辅助方法，但不能代替标准规范化疼痛治疗，且无改善患者生存质量和延长患者生存时期。Köninger等[8]认为虽然胸腔内镜神经切除术能够腔切开术止血，但NCPB不能作为癌痛标准化治疗手段。

3.4 高能聚焦超声治疗（high intensity focused ultrasound，HIFU）

HIFU利用超声的组织穿透性和聚焦性，将体外低能量超声波聚集于体内的深部癌肿病灶，通过焦点区高能超声波聚集于体内的深部组织，通过焦点区高能超声波产生的卡特尔间高温效应和空化效应杀死肿瘤细胞。热疗后可使癌细胞全部坏死，能够明显改善患者疼痛。Xie等[9]报道16例晚期胰腺癌患者采用HIFU治疗后生活质量、饮食睡眠明显改善，杀死癌细胞，减轻患者疼痛效果，且无明显不良反应，Xiong等[10]亦报道了89例胰腺癌患者采用HIFU治疗后疼痛缓解率为80.6%，且有效安全，显示了HIFU为胰腺癌患者疼痛可观的治疗模式。但该法也有局限性，如不能用于远处转移的患者。

3.5 连续硬外麻醉

对于不能耐受手术的患者可采用，于T8～9平面对于不能耐受手术的患者可用连续硬膜外麻醉方法止痛，于Te平面置管予药物行硬膜外麻醉以达止痛。缺点是患者活动受限，长期卧床，大小便不能。硬膜外麻患者自控镇痛（PCEA）较传统的硬膜外用药镇痛（EDA）效果好，可于T8～9平面置管，自腋前线皮下遂道引出导管。此外，自控镇痛除PCEA外还包括静脉内自控镇痛（PCIA），一般认为PCEA的效果较好，既能保证了镇痛效果又减少了不良反应，使用方便。注射药物可选用阿片类及非阿片类药物、局麻药、肾上腺素等。

3.6 放射治疗

立体定向适形放射疗法通过非共面多点照射，使肿瘤受到高剂量照射，并能最大限度地保护周围正常组织，已成为胰腺癌现代治疗策略的重要组成部分。术中放疗（RORT）定位准确，有保护周围重要脏器的作用，术中一次大剂量直接照射癌组织，显著减少肿瘤负荷，迅速缓解癌肿疼痛，不影响以后的放化疗。立体定向放疗以精确的定位、影像采集和三维重建，合理优化的剂量设计为主导，提高了治疗的增益比。伽玛刀治疗是立体定向放射治疗的一种特殊形式，聂青等[11]观察29例局部晚期胰腺癌患者，采用体部伽玛刀立体定向聚焦照射，总的疼痛缓解率为84.6%，且无明显不良反应。伽玛刀治疗胰腺癌肿瘤局部剂量高，周围组织损伤小，缓解疼痛作用显著，生存质量改善好，近期疗效满意，是肿瘤综合治疗中较好的局部治疗方式，但由于伽玛刀治疗开展的时间不长，所以还存在一些问题，如时间剂量分割问题等。

3.7 中医治疗

祖国医学作为胰腺癌综合治疗重要手段之一，其显著性疗效已得到世界的公认，祖国医学认为胰腺癌发病机制为肝脾功能失调为其主要病机变化，湿热、瘀血为其主要病理因素，正气亏虚在疾病的后期上升为病机的主要矛盾，湿热证、气滞血瘀证、气血虚弱证为其常见的3种基本证型，治疗以清热利湿解毒、行气活血化瘀、益气养血为主要治疗法则，软坚散结法亦为重要的治疗法则。高延等[12]用复方苦参注射液对于癌症轻中度疼痛又明显改善作用；王瑾碧等[13]亦报道，HIFU联合中药消积止痛散治疗胰腺癌疼痛改善总有效率90.3%，而单纯HIFU治疗者疼痛有效率为53.3%，显示HIFU联合中药可提高镇痛效果。但目前胰腺癌的中医药治疗，尚停留在经验医学的阶段，没有统一的辨证分型标准，客观上制约了中医药治疗胰腺癌的发展。中医中药治疗胰腺癌疼痛具有较好的疗效且治疗方便、不良反应较少等优点，但目前报道较少，尚缺乏大例数、多中心的前瞻性研究。

3.8 心理治疗

绝大多数中晚期胰腺癌患者临终前常合并抑郁症，心理干预对于改善患者情绪、减轻治疗不良反应、增强疗效、改善预后和提高生存质量有明显作用，其机制是通过神经、内分泌、免疫系统的作用，主要是下丘脑-垂体-肾上腺轴，通过激素的分泌，进而对免疫功能产生积极影响，增强了机体免疫力，从而增强了抗病能力，使癌症患者的生存质量及生存期提高。

3.9 其他镇痛方法

如采用脊髓丘脑侧束丘脑核团切除术破坏中枢痛觉作用顽固性疼痛治疗，尚在不断探索中。

鉴于胰腺癌疼痛的多源性和临床表现多样性，癌痛治疗需根据患者实际情况，包括疼痛的原因、性质、程度等，采用不同基础镇痛药之外，尚可联合其他介入、手术、神经阻滞、麻醉、中医、心理干预等多学科多方式个体化综合治疗，最大程度减轻患者癌痛程度，甚至达到无痛，提高生存质量。

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