彭吉新 指导 石 磊 刘 健

血清胆红素与冠心病相关性的中西医研究进展

彭吉新1指导 石 磊2刘 健2

血清胆红素 冠心病 动脉粥样硬化 中医辨证

1南京中医药大学(南京210029)

2江苏省中医院(南京210029)

胆红素曾被认为是由亚铁血红素降解而来的人体排泄物，是一种有毒的物质，自1987年Stocker等发现胆红素有抗氧化作用，有关胆红素的抗氧化性质的研究越来越受到关注。1994年Schw ertnert等提出了胆红素与冠心病发病呈负相关。近年来许多研究已表明低浓度血清胆红素是冠心病的一个独立危险因素，本文通过探讨胆红素及其与冠心病中医证型之间的研究进展，为中医证型的辨证提供一条新的思路。

1 胆红素在冠心病形成过程中的作用

1.1 胆红素氧化修饰作用 胆红素是血液红细胞中的血红蛋白代谢后的废弃物，可抑制脂质氧化和延缓动脉粥样硬化形成。冠心病的形成与脂类(脂蛋白)代谢异常有着密切的关系，因为血清脂质代谢的紊乱和功能异常可导致和促进动脉粥样硬化的形成，引发心脑血管疾病的发生，在此过程中低密度脂蛋白氧化修饰是致动脉粥样硬化的一个主要环节[1]。实验证明胆红素能抑制羟过氧化物的产生，并证实它的抗氧化活性比VitC、VitE、β2胡萝卜素等强[2－3]。

氧化修饰低密度脂蛋白(ox－LDL)是低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)致动脉粥样硬化的关键步骤[4－5]。一方面ox－LDL具有内皮细胞毒性作用，直接损伤内皮细胞，抑制内皮舒张因子，引起内皮功能障碍，使细胞间隙增大从而有利于脂质成分通过内皮层，诱导内皮细胞表达单核细胞黏附因子，使单核细胞黏附于内皮，进而移至内膜下，并促进单核细胞分化成巨噬细胞;同时，ox－LDL形成后可被巨噬细胞的清道夫受体识别，进而被巨噬细胞吞噬，引起吞噬细胞泡沫化。此外ox－LDL还引起平滑肌细胞从血管中膜移行入内膜，并通过诱导巨噬细胞、血管内皮细胞及血小板细胞产生血小板源性生长因子和碱性成纤维细胞生长因子，促进平滑肌增生，并分泌基质使血管内膜增厚，引起血管管腔狭窄。有研究同时表明ox－LDL还能直接引起血小板聚集，促进血栓形成，促使动脉粥样硬化的发生、发展[6]。

1.2 胆红素抗氧化作用 在ox－LDL的形成过程中会有大量的自由基参与，自由基及ox－LDL攻击细胞膜，使红细胞中不饱和脂肪酸的饱和度增加，造成生物膜变性，出现细胞膜跨膜流动性降低，引起心肌缺血缺氧导致冠心病[7]。研究发现超氧自由基损伤所致的一组婴幼儿疾病包括坏死性心内膜炎、支气管肺炎、肺功能不全、细胞内溶血和视网膜疾病等均显示胆红素含量较正常对照组降低，高胆红素可能与降低超氧自由基损伤有关。血清中胆红素可减轻自由基对细胞内膜的损伤，减慢粥样斑块的形成，抑制动脉粥样硬化的发生[8]。

2 国内外研究进展

近年来国内外相关研究，已经充分说明胆红素是非常有效的生理性抗氧化剂，它能够抑制脂质氧化及氧自由基的形成，清除氧自由基，抑制免疫反应及炎症反应，从而起到抗动脉粥样硬化，延缓冠心病进展，保护机体的作用。

2.1 实验研究 Nakayama等[9]通过抗胆红素单克隆抗体对兔的动脉粥样硬化斑块中的泡沫细胞作免疫组织化学检查，发现在泡沫细胞核周有大量胆红素堆积。说明胆红素在动脉粥样硬化过程中起一定的抑制作用。Ollinger等[10]发现在高胆红素血症大鼠和用胆绿素处理的野生型大鼠中，因球囊扩张引起内膜增生的程度要比对照组小，并且发现，胆红素和胆绿素是在细胞分裂周期中的G1期抑制了平滑肌细胞的分裂。

2.2 临床胆红素与冠状动脉病变的研究 Novotny[11]等对MEDLINE数据库中有关血清胆红素与冠心病的流行病学资料进行分析，并对血清胆红素与冠心病严重程度关系做了细化研究，结果发现血清胆红素水平与冠心病严重程度成显著负相关。张晓艳等[12]在369例冠心病患者研究中发现，冠心病组血清间接胆红素水平显著低于对照组，多元线性回归相关分析提示了血清直胆红素接与冠脉狭窄程度积分呈正相关。Gullu等[13]观察发现，在正常范围内，血清胆红素水平越高，冠状动脉血流储备值越高。

2.3 血清胆红素、血脂与冠状动脉病变的研究 唐静悦等[14]将160例患者按冠状动脉造影结果分为冠心病组和非冠心病组，采用Gensini法计算冠状动脉病变积分。结果 冠心病组空腹血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素水平均低于非冠心病组，血清总胆红素与血浆ox－LDL的变化呈负相关。徐孝玄[15]对112例已行冠状动脉造影患者分为冠心病组及对照组 (冠状动脉造影正常者)，结果冠心病组血清总胆红素、直接胆红素和间接胆红素水平均低于对照组，总胆固醇、甘油三酯和LDL－C均高于对照组。表明血清胆红素与血脂相关，可能参与血脂代谢。低胆红素血症易患冠心病，血清胆红素水平越低，冠状动脉狭窄病变程度越重。

3 胆红素与冠心病在中医方面的研究

3.1 中医对冠心病的认识 中医学中虽无冠心病的名称，但属于“胸痹心痛”[16]范畴，是由于正气亏虚，痰浊、瘀血、气滞、寒凝而引起心脉痹阻不畅，临床以膻中或左胸部发作性憋闷、疼痛为主要表现的一种病证。中医认为该病病位在心，与脾 (胃)、肾、肝(胆)等多脏腑相关，呈现本虚标实的病理特征。本虚责之于气、血、阴、阳，标实主要涉及气滞、血瘀、痰饮、寒凝等病理产物或因素。本虚又以气虚最为突出，标实则以血瘀、痰浊为主。瘀血和痰浊同是病理产物，同时又都是继发病变的致病因素。痰浊为有形之邪，可随气机流窜全身无处不到，流注于经络、脏腑，导致气血运行不畅，产生瘀血。反之，瘀血内阻，气机不利，气不布津，亦可产生痰浊。

3.2 胆红素与不同中医证型、病理的相关性 有研究认为，胆红素水平与冠心病瘀血证有关。李静等[17]研究结果显示不同证型间总胆红素、间接胆红素比较有差异，心血瘀阻型总胆红素、间接胆红素低于心气虚弱型、心肾阴虚型、痰阻心脉型。提示血清胆红素与冠心病中医证型相关，可为冠心病辨证分型提供客观依据。中医认为瘀血为有形之邪，停积体内，不仅丧失了血液的濡养作用，而且常阻滞气机，引起全身或局部气血运行不畅，出现血瘀气滞、气滞血瘀之恶性循环，如瘀阻心脉、心脉痹阻，则可出现胸痛、心悸、心痛等症。现代研究发现瘀血是在多种内外致病因素作用下产生的一种病理状态，造成人体血行失度、血脉瘀阻，与血管内皮细胞损伤密切相关。

胆红素水平亦与冠心病痰浊有关，李峰等[18]观察到痰浊者冠状动脉病变程度 (累及支数、狭窄程度)明显重于气虚血瘀证，认为胸痹的中医病机三要素包括:气滞——冠脉痉挛，血瘀——血液流变学异常，痰浊——冠脉管壁斑块形成。李佃贵等[19]发现单支病变多以气滞、血瘀为主，多支病变以痰浊、瘀血、阴虚为主;冠脉狭窄较轻者以气滞、血瘀、气虚为主，冠脉病变较重者以瘀血、痰浊、寒凝为主。李静等[17]在清胆红素抗氧化与冠脉病变程度及中医证型的相关性研究中发现:冠脉病变积分由高到低依次为心血瘀阻型 ＞痰阻心脉型 ＞心肾阴虚型 ＞心气虚弱型。

另外，瘀血和痰浊一旦形成，不仅可单独致病，亦可相互影响而致病。中医学认为二者均为有形之邪，痰瘀交阻，停滞在脏腑经络组织之中，必然会阻滞气血正常运行，影响津液之输布、排泄。故瘀可生痰，痰可生瘀，二者互为因果共同作用于人体而致病。实验研究发现，二者对血液流变学的影响、血液生化学的改变以及与自由基的关系等方面都很相似。而低胆红素血症引发脂质过氧化，促进血管平滑肌细胞增生，导致动脉粥样硬化，损伤血管内皮细胞，增加血小板的黏附性和聚集性等主要致病机理与痰浊、瘀血相似。

4 结语

胆红素是一生理性抗氧化剂，可抑制脂质的氧化及清除氧自由基，从而起到延缓阻断冠状动脉疾病发生发展的作用，故其具有抗动脉粥样硬化的作用是肯定的。Brimert等[20]的研究发现血清胆红素和冠心病的发生之间不是线性关系，而是U型关系:低血清胆红素(＜7μmol/L)是冠心病的危险因素，高血清胆红素(＞17μmol/L)也是冠心病的危险因素。排除其他干扰因素(如胆管系统疾病、贫血、心力衰竭、吸烟等)冠脉病变严重的患者，血清胆红素更高。目前中医对胆红素的研究不够深入，尤其一些评价指标主观化明显，故结果总有偏差。同时应开展大样本、多中心、随机、对照的临床观察，以进一步确定胆红素水平与中医各证型之间以及各病理因素之间的确切关系。中医学应充分利用现代医学的客观指标和量化手段，以循证医学为依托，使冠心病中医辨证论治体系更加客观化和规范化。在现有资料的基础上进行综合性的研究工作，将研究深入到更新的层次，寻找辨证分型的特异性的指标，使之定量化、标准化，为中医辨证分型、病机演变提供更好的依据，最终阐明冠心病中医辨证本质，从而提高中医诊治冠心病的临床疗效，并为中医诊断和治疗规范化开辟一个崭新的领域。

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