蔡振利, 代 涛, 耿红梅, 徐树军

甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)是一种有机酸血症,属于常染色体隐性遗传病,主要是由于甲基丙二酰辅酶 A变位酶(methylmalonyl-COA mutase,MCM)缺陷及其辅酶硫胺素代谢障碍导致机体三羧酸循环及氧化磷酸化障碍[1],使代谢产物甲基丙二酸、丙酸及 β-羟丁酸等代谢产物异常蓄积,引起神经、肝脏、肾脏等多系统损害,神经系统以脑损害最为显著,主要表现为嗜睡、昏迷、呕吐、智力低下及精神运动发育迟缓及惊厥等[2],多儿童期发病,成人发病少见。本研究是作者对在宣武医院进修期间收治的 5例MMA患者进行回顾性的分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2008年 8月 ～2009年 8月收治MMA患者 5例,其中男 3例,女 2例,年龄在 18～46岁,平均年龄 32岁,病程 15d～1年。临床表现均有运动障碍,且以双下肢无力为主,伴有走路不稳 1例,右上肢不自主运动 1例,智力障碍 4例(病前既有智力障碍 2例,病后出现智力障碍 1例),伴有意识障碍、呕吐、嗜睡 1例。查体:均言语流利,双下肢肌力Ⅲ ～Ⅳ级,双侧巴氏征阳性,双下肢肌张力增高 2例,肌张力减低 1例,深浅感觉障碍 1例。对维生素 B12治疗均有效,确诊为 MMA维生素 B12反应型,诊断标准符合MMA诊断标准[3]

1.2 方法 采用气相色谱-质谱联用分析(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)进行尿筛查(尿有机酸测定);肌电图、脑电图、头部及颈髓 MRI(根据病变平面选择不同的脊髓阶段)、胸片、肝胆脾 B超、腰穿(脑压、CSF常规生化及 OB(寡克隆区带)、MBP(髓鞘碱性蛋白)、血常规及血同型半胱氨酸等血液相关检查。

2 结 果

24h尿有机酸筛查(GC-MS):MA(甲基丙二酸)分析值倍率在 350～548之间(基准值 0.001),均明显高于正常,3例尿甲基枸橼酸也明显高于正常,3例红细胞平均体积(MCV)增大,头部 MRI:均有双侧基底节区对称性损害(T1低信号、T2高信号、FLAIR高信号),双侧轻度脑萎缩 3例,脑电图(EEG):广泛异常 1例,中度异常 4例。

3 讨 论

甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia)或称甲基丙二酸尿症(methylmalonic aciduria)是先天有机酸代谢异常中最常见的[4],以多种原因所致体内甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢产物蓄积的总称[5]。本病于 1967年首次被描述,多在婴幼儿期发病,3岁后发病的晚发性病例相对较少,近年来随着质谱分析技术的普及,国内外晚发性 MMA报告逐渐增多,尚未查到有成人发病的报道。据报道日本发病率为 2/16246、意大利 1/61775、美国发病率为 1/215～418万、加拿大为 1/61000。我国目前尚无流行病学发病率统计报告[6,7]。MMA的发病机制是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或维生素B 12代谢障碍[8],导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积,琥珀酸脱氢酶活性下降,线粒体能量合成障碍,引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、丘脑及内囊细胞水肿,均与线粒体功能不良有关。早发性 MMA表现为:患儿出生时正常,后出现哺乳后呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、发育落后、智力低下、贫血、肌张力低下等异常,常因发热、饥饿、高蛋白饮食、感染等诱发急性发作,死亡率极高,本组病例临床表现及查体与上述相似,影像学及脑电图改变与 MMA特点相符,且本组病例通过完善相关检查除外其他疾病,如 3例因合并血液系统损害通过骨穿行相关检查除外血液系统疾病;1例并肝脏系统损害行血清铜及铜蓝蛋白测定除外肝窦状核变性;1例并脑脊髓病变行腰穿查 CSF常规生化、OB腰穿 CSF常规生化、OB(寡克隆区带)、MBP(髓鞘碱性蛋白)24h IgG合成率等相关检查,除外中枢神经系统脱髓鞘疾病,尿筛查及维生素 B12治疗有效均支持成人发病 MMA诊断,其特点:起病隐匿、多系统损害(包括脑、脊髓、周围神经、血液、肝、肾)、以神经系统损害为主,运动障碍表现突出,尤其是以双下肢运动障碍为主、智力损害相对轻,少数有小脑共济失调、构音障碍及肢体震颤等,很少发生高氨血症,血清叶酸、维生素 B 12正常,多为VB12反应型,及时治疗,预后较好,有发病年龄越晚,临床表现越轻的倾向,发病前多有明确诱因(发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加),尚未发现骨髓、肾脏等器官改变。本组病例的治疗以补液,保证热量、纠正酸中毒为主,静脉补充弥克保(维生素 B12)或肌注维生素 B12及口服左卡尼丁等药物,病情均明显好转,半年随访肌力均恢复正常,不自主运动消失,智力倒退者恢复正常,预后较好。

希望通过本组病例能减少成人发病甲基丙二酸血症的误诊率,对于高度怀疑 MMA首先进行大剂量维生素B 12试验治疗,1mg/d肌肉注射 3～5d,对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度,判断对维生素B12的反应性。通过大剂量维生素 B12试验治疗,不仅可以争取治疗时机、挽救维生素B12反应型患者,亦有助于病型诊断,指导长期治疗。因病例较少有待于进一步研究。

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