张文双 沈叙庄 王 艺 陈 沅 黄 敏 曾其毅 魏京海 陆 权 王 刚 王晓红 邓 力 姚开虎 俞桑杰 杨永弘

抗菌药物是儿童中使用最多的药物之一[1]，对感染性疾病的治疗发挥了重要作用。但抗菌药物的过度使用却始终不能得到有效控制，已成为选择耐药菌的危险因素。基于国家、地区和医院等不同层面的研究证实抗菌药物使用的数量与细菌耐药率密切相关[2～7]。细菌耐药已经成为重要的公共卫生安全问题。

药物利用研究与细菌耐药监测同样重要。1969年，WHO欧洲组织建立了药物的解剖-治疗-化学(ATC) 分级分类系统，确定了限定日剂量(DDD)作为可比较的技术单位，并逐步完善了ATC/DDD 方法学[8]，利用此方法进行药物利用研究不会受到药品价格、包装剂量以及药物每日剂量不同的影响。在欧洲地区和美国利用此方法进行了大规模的药物利用研究[6,8～12]。在中国相关研究始于20世纪90年代，之后有大量文献发表[13,14]，其中针对儿童的药物利用研究也有文献报道[15,16]，但均为单中心的数据分析，数据量较局限，提供的信息也相对较少。2004年10月，由中华人民共和国卫生部、国家中医药管理局和中国人民解放军总后勤部卫生部联合发布了《抗菌药物临床应用指导原则》[17](指导原则)，期望对抗菌药物的合理使用能起到良好的规范作用。

1 方法

1.1 研究设计 本研究以“十五”国家科技攻关计划课题《儿科抗生素使用状况和细菌耐药监测》研究为基本数据。以2004年为界限，建立指导原则颁布前中国五家三级甲等儿童医院抗菌药物用药频度(DDDs)的基线数据，量化评估学习指导原则并采取了一系列的干预措施后抗菌药物DDDs的变化。

1.2 研究医院选择 以“十五”国家科技攻关计划课题《儿科抗生素使用状况和细菌耐药监测》研究选择的五家三级甲等儿童医院[首都医科大学附属北京儿童医院(医院B)、上海交通大学医学院附属上海儿童医院(医院SA)、复旦大学附属儿科医院(医院SB)、重庆医科大学附属重庆儿童医院(医院C)以及广州医学院附属广州儿童医院(医院G)]符合本研究设计的要求，主要体现在：①指导原则中定义的非限制使用、限制使用和特殊使用的抗菌药物能在选择医院中被充分使用；②选择医院均建立了符合标准的临床微生物实验室，具有实验室内质量控制标准，接受实验室间质量评价体系，也具有成熟的病原微生物检测、培养、分离和鉴定技术，具有规范的细菌药物敏感试验方法；③选择医院具有健全的医院感染控制委员会和药事委员会负责指导原则的实施和监控；④选择医院门诊部和住院部药品进出均采用计算机系统管理，可以提供完整的门诊部和住院部药品消耗数据；⑤选择医院门诊部与住院部专科设置基本齐全。

1.3 分组设计 借鉴挪威的儿科药物调查研究，药物使用指南从最初颁布到具体施行，以及医生接受并贯彻执行需要一定时间的经验[18]，本研究以2002年1月至2004年12月数据为指导原则颁布前基线数据，以2005年1月至2006年12月为指导原则实施后数据。

1.5 观察指标的定义

1.5.1 抗菌药物消耗量定义 不同年份不同医院全年门诊部和住院部消耗的所有抗菌药物，分别统计各种抗菌药物的消耗量。

1.5.2 DDD的定义 DDD为达到主要治疗目的用于成人的药物平均维持日剂量。

1.5.3 门诊与住院DDDs的定义 根据DDD计算出DDDs，门诊患儿选用DDDs/100患儿-天作为DDDs评价指标，门诊1次抗菌药物处方以3 d的用量计算，计算公式：

DDDs/100患儿-天=

住院患儿选用DDDs/100住院日作为DDDs评价指标，计算公式：

DDDs/100住院日=

1.6 质量控制

1.6.1 指导原则颁布后选择医院培训的情况 ①根据指导原则的要求，三级甲等儿童医院需要结合本机构实际情况制定抗菌药物临床应用实施细则(实施细则)，建立、健全、促进、指导和监督抗菌药物临床合理应用的管理制度，并将抗菌药物合理使用纳入医疗质量和综合目标管理考核体系。②建立和完善药事管理委员会职责，提供推荐药物使用列表。③开展合理用药培训与教育，督导临床合理用药工作；依据指导原则和实施细则，定期与不定期进行监督检查，内容包括：抗菌药物使用情况调查分析，医生、药师与护理人员抗菌药物知识调查以及本单位细菌耐药趋势分析等。④对于门诊抗菌药物的管理，重点集中在儿科最常见的两种疾病(上呼吸道感染和腹泻)的抗菌药物使用。

1.6.2 研究数据测量的质量控制 本研究主要针对药品消耗数据进行整理分析，由于药物剂型、包装剂量和药品的有效含量不同，尤其是复方制剂类中要求计算各个成分的含量。因此，在整理数据时，将药品的通用名(商品名均换用与2005年版《中华人民共和国药典》相一致的通用名)、生产厂家、剂型、规格、最小包装单位和金额等均列出，便于核对数据，特别要强调药品消耗量统一用g或U计算。

1.6.3 可能偏倚的控制 ①本研究的数据来源于五家儿童医院计算机管理系统的数据库，包括门诊部和住院部药房的数据库，涉及5年的抗菌药物消耗情况，如果出现某一药品用量过大或过少、药品用量变化较大以及药品突然停止使用等情况，需反复核对药物剂型和用量，与各家医院的负责人沟通、核实，确保数据准确和可靠。②分别对各选择医院的药品消耗总量、门诊部和住院部药房的消耗量进行整理、统计和核对，为避免统计数据偏差，对选择医院财务部门的药品收入情况与药品消耗量进行比对。

1.7 统计学方法 全部数据输入Microsoft Excel表。各选择医院的药品消耗数据统一由本文第一作者整理和统计处理。χ2检验用于选择医院就诊患儿年龄分布的比较。指导原则颁布前后DDDs比较采用一般线性模型。P<0.05为差异有统计学意义。采用SPSS 11.5软件进行统计分析。

2 结果

2.1 一般情况 本研究选择医院均为三级甲等医院或医学院校附属医院。分布在中国的北部、东部、南部和西南部。专科及病房设置基本相同，均设有住院部和门诊部。住院部包括内科病房、外科病房和重症监护病房。内科病房包括呼吸、心血管、消化、血液、肾脏、内分泌、风湿病、感染、神经以及新生儿病房。外科病房包括普通外科、骨科、泌尿外科、心血管外科、胸科、眼科和耳鼻喉科病房等。门诊部分别设立相应诊室。本研究选择医院均较好地贯彻落实了指导原则，基本达到了设计中指导原则颁布后学习并采取了一系列干预措施的质量控制要求。各医院均收治<18周岁患儿，住院患儿男女比例为1.7∶1.0，年龄分布(占患儿总数)：<1岁为40%，～2岁为20%，～5岁为17%，～12岁为19%，>12岁为4%。选择医院的概况见表1。

表1 五家儿童医院2002至2006年概况

Tab 1 General information of five children′s hospitals from 2002 to 2006

HospitalBeds/nInpatients1)/thousandsHospitali⁃sation2/dOutpatients3)/thousandsB74220-3412．21090-1960SA3009-1110．0510-660SB33014-189．3530-1060C51122-347．7740-920G40018-238．01090-1400

Notes 1) total number of inpatients per year; 2) mean duration of hospitalisation; 3) total number of outpatients per year

2.2 抗菌药物剂量的标准化 选择医院依据WHO ATC/DDD 2006年的标准有56种抗菌药物，另有7种新药根据《中华人民共和国药典》2005年版临床用药须知以及药物使用说明书推荐的常用剂量：环酯红霉素1 g(口服)；克林霉素磷酸酯1.2 g(注射用)；呋布西林4 g (注射用)；头孢硫咪4 g(注射用)；帕尼培南1 g(注射用)；乙酰吉他霉素0.024 g(口服)和克林霉素棕榈酸酯0.225 g(口服)。

2.3 指导原则颁布前后选择医院门诊部抗菌药物总体使用情况(图1) 各选择医院DDDs差异有显著统计学意义(F=3.188,P=0.043)，医院SA的DDDs在指导原则颁布前居选择医院之首，颁布后较颁布前下降了42.7% ，医院B指导原则颁布后DDDs较颁布前下降了11.1%。各选择医院DDDs的差距也呈逐年减少趋势，2002至2006年DDDs最高与最低的差值(DDD/100患儿-天)分别为：医院B 29.7、医院SA 18.9、医院SB 16.4、医院C 12.6 和医院G 15.4。

选择医院抗菌药物使用最多的是大环内酯类、头孢菌素类和青霉素类，头孢菌素类总的DDDs在5年间变化不显著。医院SA和医院C 在指导原则颁布后大环内酯类的DDDs较颁布前分别下降了34.4%和47.1%。

图1 选择医院门诊部抗菌药物使用情况

Fig 1 Outpatient antibiotic use in five children′s hospitals

Notes Before: before guideline was issued; After:after guideline was issued

2.4 选择医院指导原则颁布前后门诊部不同分级抗菌药物DDDs比较(表2) 根据指导原则特殊使用药物不允许在门诊部使用，选择医院门诊部未见特殊使用药物数据。选择医院非限制使用药物平均DDDs指导原则颁布后(11.4)较颁布前(15.2)显著降低，其中医院B、SA和SB的下降趋势较明显，医院C和G的变化趋势不明显；选择医院在指导原则颁布后(16.7)限制使用药物平均DDDs较颁布前(18.7)降低趋势不明显，其中医院SA的下降趋势较明显，余4家医院变化趋势不明显。

2002至2006年，选择医院门诊部非限制使用药物单品种以乙酰吉他霉素、阿莫西林和阿莫西林/克拉维酸DDDs所占比例最高，指导原则颁布前后的最高单品种医院B、SA和G无变化，仅医院SB和C阿莫西林替代为阿莫西林/克拉维酸。选择医院门诊部限制使用药物单品种以阿奇霉素、头孢克洛和头孢他美酯DDDs所占比例最高，指导原则颁布前后的最高单品种医院B和SA无变化，医院SB阿奇霉素替代为头孢克洛，医院C头孢克洛替换为头孢他美酯，医院G头孢克洛替换为阿奇霉素(表3)。

表2 选择医院指导原则颁布前后门诊部不同分级抗菌药物使用情况(DDDs/100患儿-天)

Tab 2 Antibiotics use in outpatient departments of five children′s hospitals by 3 grades from 2002 to 2006(DDDs/100 patients-days)

HospitalDDDsofnon⁃restrictedantibioticsBeforeguidelinewasissued200220032004AverageAfterguidelindwasissued20052006AverageDDDsofrestrictedantibioticsBeforeguidelinewasissued200220032004AverageAfterguidelindwasissued20052006AverageB15．114．614．114．610．79．810．325．426．227．926．526．226．326．2SA20．513．110．814．86．04．35．127．831．928．729．519．021．220．1SB19．716．413．416．511．49．510．414．212．315．514．016．018．317．2C16．915．415．415．916．313．114．710．610．710．210．58．07．67．8G10．116．615．814．212．919．816．48．517．813．213．113．210．912．0Average16．515．213．915．211．511．311．417．319．819．118．716．516．816．7

表3 选择医院指导原则颁布前后门诊部不同分级抗菌药物最高单品种DDDs所占比例(%)

Tab 3 Proportions of the top used non-restricted and restricted antibiotics in outpatients of 5 children′s hospitals before and after the guideline was issued(%)

Hos⁃pitalNon⁃restrictedantibioticsBeforeAfterRestrictedantibioticsBeforeAfterBAcetylkita⁃samycin(12)Acetylkita⁃samycin(11)Azithromycin(28)Azithromycin(45)SAAmoxicillin(23)Amoxicillin(9)Azithromycin(32)Azithromycin(32)SBAmoxicillin(30)Amoxicillin/clavulan(13)Azithromycin(15)Cefaclor(22)CAmoxicillin(24)Amoxicillin/clavulan(24)Cefaclor(10)Cefetametpivoxil(10)GAmoxicillin/clavulan(29)Amoxicillin/clavulan(53)Cefaclor(9)Azithromycin(10)

2.5 选择医院指导原则颁布前后住院部抗菌药物使用总体情况(图2) 2002至2006年五家儿童医院总的抗菌药物DDDs(DDDs/100住院日)分别为：医院B 68.2、医院SA 58.4、医院SB 65.8、医院C 65.6和医院G 49.9。2005年DDDs与2002至2004年比较变化不显著，2006年DDDs较前4年下降了22.6%。医院G的DDDs相对较高，医院B的DDDs相对较低，DDDs差距呈逐年降低趋势；2002至2006年DDDs的最高和最低差值(DDDs/100住院日)分别为医院B 64.2、医院SA 46.6、医院SB 42.1、医院C 36.6 和医院G 30.0。住院部头孢菌素类的DDDs 较高且5年间变化趋势不大，医院SA、G和C 青霉素类的DDDs较高。

2.6 选择医院指导原则颁布前后住院部不同分级抗菌药物DDDs比较(表4) 选择医院非限制使用药物指导原则颁布后平均DDDs(DDDs/100住院日)(22.7)较颁布前(34.0)有显著降低趋势，其中医院SA下降趋势明显，余4家医院亦有不同程度的降低。选择医院限制使用药物指导原则颁布后平均DDDs(33.3)较颁布前(33.7)变化不明显，五家医院各有升降。特殊使用药物平均DDDs(2.0)较颁布前(1.6)变化不明显，五家医院各有升降。

图2 选择医院住院部抗菌药物使用情况

Fig 2 Inpatient antibiotic use in 5 children′s hospitals

Notes Before: before guideline was issued; After:after guideline was issued

2002至2006年，选择医院住院部非限制使用药物单品种以青霉素类(青霉素、阿莫西林和阿莫西林/克拉维酸)、第一和第二代头孢菌素(头孢唑啉、头孢拉定、头孢替安)DDDs所占比例最高，指导原则颁布前后的最高单品种医院SA、SB、C和G变化不大，均在同一类或同一代抗菌药物中变化；医院B由青霉素替换为头孢替安。指导原则颁布前，限制使用药物单品种以第三代头孢菌素为主(头孢曲松、头孢哌酮)，指导原则颁布后以第二代头孢菌素(头孢呋辛)为主。指导原则颁布前，特殊使用药物中以第四代头孢菌素(头孢吡肟)和碳青霉烯类为主，指导原则颁布后以第四代头孢菌素(头孢吡肟)为主(表5)。

表5 选择医院指导原则颁布前后住院部不同分级抗菌药物最高单品种DDDs所占比例(%)

Tab 5 Proportions of the top used antibiotics in inpatients by different grade of 5 children′s hospitals before and after the guideline was issued(%)

Hos⁃pi⁃talNon⁃restrictedantibioticsBeforeAfterRestrictedantibioticsBeforeAfterSpecialantibioticsBeforeAfterBPenicillin(7)Cefotiam(9)Ceftriaxone(19)Cefuroxime(21)Vancomycin(3)Cefepime(2)SAAmoxicillin/clavulan(28)Amoxicillin/clavulan(29)Cefoperazone(12)Cefuroxime(11)Cefepime(1)Cefepime(2)SBCefazolin(16)Cephradine(15)Azithromycin(12)Cefaclor(10)Panipenem(2)Panipenem(3)CPenicillin(20)Amoxicillin/clavulan(12)Ceftriaxone(12)Cefuroxime(13)Imipenem(0．2)Cefepime(1)GAmoxicillin(27)Amoxicillin/clavulan(20)Amoxicillin/clavulan(10)Azithromycin(12)Cefepime(2)Cefepime(1)

3 讨论

3.1 可能存在的偏倚分析 本研究分析了指导原则颁布前后五家儿童医院门诊部和住院部抗菌药物DDDs的变化趋势，数据量庞大，因此在研究实施时、数据测量时和数据统计时进行了偏倚的质量控制，特别是对药品消耗量与销售金额的比对，最大限度的保障了各医院总体数据偏倚；但五家三级甲等儿童医院所使用的抗生素品种有所不同，可能对DDDs排序结果有所影响；本研究选择五家规模较大的三级甲等儿童医院作为实施点，研究结果尚不能反映中国儿科抗菌药物使用的整体情况，原因在于未纳入其他别的三级儿童医院数据，选择的三级甲等儿童医院也非随机产生，存在选择性偏倚。

3.2 DDD的确定 ATC/DDD方法在药物利用研究中应用最为广泛，但由于DDD确定的药物剂量为成人平均日剂量，儿童各年龄段体格发育相差悬殊，儿科临床实际应用的药物剂量是根据体重或体表面积计算的，使得DDD在儿童中的应用争议很大。有学者提出这样的做法可能会导致结果偏差[20]。有作者[21]以患儿的平均体重来校正成人的DDD用于药物利用研究，梁荆芬等[15]以6岁(体重20 kg)为标准计算DDD，也未必合理。

实际上DDD只是药物利用研究中用于比较不同研究结果的技术性测量单位，不是推荐给临床的实用剂量，在成人中的应用具局限性，如存在用药个体差异、联合用药以及患者的不依从性等问题。Palcevski等[22]曾对克罗地亚和俄罗斯病房结构和床位数相似的两家儿童医院住院患儿抗生素用药进行调查，采用的是成人的DDD指标。国外还有多篇将成人DDD用于儿童研究的报道[14，23]。本研究选择医院基本情况相似(表1)，患儿的年龄分布相似，在研究期间选择医院的DDDs具可比性，能很好地反映出不同年份、不同种类的药物使用趋势，应用成人的DDD是个简单可行的办法。

3.3 门诊部抗菌药物使用调查 本研究门诊部抗菌药物调查结果显示指导原则颁布后2家医院的抗菌药物使用有所减少。医院间DDDs的差距缩小。很多国家实施干预后都取得了较好的效果[24～26]。1994年，瑞典开展的全国合理应用抗微生物药物以及耐药性监测项目，在施行的第1年重点就是监控儿科呼吸道感染抗生素的使用[24]，项目实施3年后抗生素处方减少22%，儿童抗生素处方减少38%。本研究各选择医院对门诊上呼吸道感染和腹泻患儿重点监控，指导原则颁布后4家医院门诊部非限制使用药物DDDs减少，其中2家医院的限制使用药物DDDs也有所减少。非限制使用药物减少提示可能不必要的用药得到了一定的控制；限制使用药物DDDs的下降，表明指导原则的分级管理起到了一定的制约作用。效果最显著的是医院SA，曾是五家医院中抗菌药物DDDs最高的医院，指导原则颁布后DDDs下降了42.7%，非限制和限制使用药物DDDs均有减少。提示，指导原则的实施对门诊部抗菌药物的使用起到了监控和约束作用，不必要的抗菌药物和高级别的抗菌药物使用得到了一定的控制。

尽管指导原则的实施对门诊部抗菌药物总的DDDs有所控制，窄谱抗菌药物使用减少，而广谱抗菌药物使用在增加，令人担忧。大环内酯类中的阿奇霉素使用最多，表明在三级甲等儿童医院限制使用的药物可能还存在一些特殊性或难以解释的原因。

3.4 住院部抗菌药物使用调查 选择医院住院部抗菌药物总的DDDs 2002至2006年在68.2～49.9 DDD/100住院日，高于克罗地亚儿童抗菌药物DDDs(28.96 DDD/100住院日)，更远高于俄罗斯儿童的相关数据 (8.3 DDD/100住院日)[22]。

本研究首次在中国进行的多中心、大规模的儿童抗菌药物使用的调查。2004年10月颁布实施指导原则，2005年抗菌药物的DDDs并没有明显变化，2006年才出现显著性下降，五家医院总的DDDs下降了22.6%。在挪威的儿科药物调查中也发现了类似情况，在抗菌药物使用指南应用后2年才出现DDDs的下降，药物指南从最初的颁布到具体实施以及医生接受并贯彻执行需要一定的时间[18]。

本次调查发现住院部非限制使用的抗菌药物DDDs在2006年有所下降，限制使用药物无显著变化，但其中3家医院在指导原则颁布后DDDs最高的单品种由第三代头孢菌素中的头孢曲松、头孢哌酮替换为第二代头孢菌素的头孢呋辛，提示药物分级管理起到了一定的制约作用。

欧洲的大规模用药调查显示抗菌药物的使用存在着明显的地区差异，呈自北向南逐渐增多趋势[5，10，27]。本研究选择医院的DDDs也出现了地区性差别， 位于北方地区的医院B平均住院日最长，总的DDDs最低。但对这一趋势的解释存在一定的局限，选择医院南北分布不是以分层随机抽样产生的。通常情况，医院的周转率高，抗菌药物的消耗也大，部分原因是大部分患儿在入院的前几天应用抗菌药物较多[5]。其他造成医院用药差别的原因可能与社会文化差异、疾病谱不同有关，还存在指导原则执行力度不同以及各地医生处方习惯不同等因素。

3.5 本研究的不足之处和局限性 ①对于门诊部用药没有考虑患儿的依从性；药房数据只是用药的总体消耗情况，不能提供关于用药指征、疗程以及联合用药等详细的信息。②仅观察了指导原则颁布后2年的抗菌药物使用情况，未能连续收集指导原则颁布后的数年数据，对于指导原则促进合理用药的长期作用尚无法评估。③ATC/DDD方法原本用于成人相关研究，儿童用药与成人有其特殊性，适用于儿童的ATC/DDD目前尚无公认的计算公式。本研究所产生的数据仅供参考。

3.6 结论 中国五家儿童医院抗菌药物DDDs高于克罗地亚、俄罗斯等国的相关数据，五家儿童医院在抗菌药物使用上各有特点。指导原则实施后抗菌药物的DDDs呈降低趋势，医院间DDDs差距缩小，提示指导原则的颁布对抗菌药物的使用起到了指导和制约作用。抗菌药物使用监控的长期效果还有待各项措施的切实执行和进一步完善。本研究结论是基于五家三家甲等儿童医院的数据，相比较而言，在贯彻落实指导原则，这五家医院可能是最好的，可能本研究所得出的儿童DDDs数据存在高估了中国儿童抗菌药物的状况。

[1]Bonati M. Epidemiologic evaluation of drug use in children. J Clin Pharmacol, 1994,34(4): 300-305

[2]Loeffler JM, Garbino J, Lew D, et al. Antibiotic consumption, bacterial resistance and their correlation in a Swiss university hospital and its adult intensive care units. Scand J Infect Dis, 2003,35(11-12): 843-850

[3]Frank U, Kleissle EM, Daschner FD, et al. Multicentre study of antimicrobial resistance and antibiotic consumption among 6,780 patients with bloodstream infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2006, 25(12): 815-817

[4]Bergman M, Huikko S, Huovinen P, et al. Macrolide and azithromycin use are linked to increased macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother, 2006,50(11):3646- 3650

[5]Westh H, Zinn CS, Rosdahl VT. An international multicenter study of antimicrobial consumption and resistance in Staphylococcus aureus isolates from 15 hospitals in 14 countries. Microb Drug Resist, 2004, 10(2):169-176

[6]Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, et al. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet, 2005,365(9459):579-587

[7]Mera RM, Miller LA, White A. Antibacterial use and Streptococcus pneumoniae penicillin resistance: A temporal relationship model. Microb Drug Resist, 2006,12(3): 158-163

[8]Bergman U. The history of the Drug Utilization Research Group in Europe. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006,15(2): 95-98

[9]Vander Stichele RH, Elseviers MM, Ferech M, et al. Hospital consumption of antibiotics in 15 European countries: results of the ESAC Retrospective Data Collection (1997-2002). J Antimicrob Chemother, 2006, 58(4):159-167

[10]Elseviers MM, Ferech M, Vander Stichele RH, et al. Antibiotic use in ambulatory care in Europe (ESAC data 1997-2002): trends, regional differences and seasonal fluctuations. Pharmacoepidemiol Drug Safety, 2007, 16(1):115-123

[11]Madsen H, Andersen M, Hallas J. Drug prescribing among Danish children: a population-based study. Eur J Clin Pharmacol, 2001, 57(2): 159-165

[12]Goossens H, Ferech M, Coenen S, et al. Comparison of outpatient systemic antibacterial use in 2004 in the United States and 27 European countries. Clin Infect Dis, 2007, 44(8): 1091-1095

[13]Zou H(邹豪), Shao YF, Zhu CJ, et al.The principle and utilization of sequential analysis of DDD system of drug in hospitals. Journal of Chinese Pharmacy(中国药房),1996,7(5):215-217

[14]Sun HJ(孙华君), Hu JH, Yao HL, et al. Quantitative evaluation of domestic literature on drug utilization in recent five years.Chinese Journal of Pharmacoepidemiology(药物流行病学杂志),2004,13(2):81-83

[15]Liang JF(梁荆芬), Zheng Q.1997年和1998年我院抗感染药物应用分析.Chinese Pharmaceuticals(中国药业),2000, 9(3):44-45

[16]Tang YS(唐延松).我院儿科患者抗菌药物应用分析. Chinese Pharmaceuticals(中国药业),2006,15(4):44-45

[17]抗菌药物临床应用指导原则. 中华人民共和国卫生部公报,2004,10

[18]Berild D, Ringertz SH, Aabyholm G, et al. Impact of an antibiotic policy on antibiotic use in a paediatric department. Individual based follow-up shows that antibiotics were chosen according to diagnoses and bacterial findings. Int J Antimicrob Agents, 2002, 20(5):333-338

[19]World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification system: guidelines for ATC classification and DDD assignment. Available at: http://www.whocc.no/atcddd/

[20]Natsch S, Hekster YA, de Jong R, et al. Application of the ATC/DDD methodology to monitor antibiotic drug use. Eur J Clin Microbiol Infect Dis,1998, 17(1):20-24

[21]Antachopoulos C. Development of a paediatric daily defined dose system for the measurement of antibiotic consumption in paediatric units. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2004

[22]Palcevski G, Ahel V, Vlahovic-Palcevski V, et al. Antibiotic use profile at paediatric clinics in two transitional countries. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2004,13(3):181-185

[23]Melander E, Nissen A, Henricson K, et al. Utilisation of antibiotics in young children: opposite relationships to adult educational levels in Danish and Swedish counties. Eur J Clin Pharmacol, 2003, 59(4): 331-335

[24]Mostad S, Cars O. Major change in the use of antibiotics following a national programme: Swedish Strategic Programme for the Rational Use of Antimicrobial Agents and Surveillance of Resistance (STRAMA). Scand J Infect Dis, 1999, 31(2):191-195

[25]Hogberg L, Oke T, Geli P, et al. Reduction in outpatient antibiotic sales for pre-school children: interrupted time series analysis of weekly antibiotic sales data in Sweden 1992-2002. J Antimicrob Chemother, 2005, 56(1):208-215

[26]Sáez-Llorens X, Castrejón de Wong MM, Castano E, et al. Impact of an antibiotic restriction policy on hospital expenditures and bacterial susceptibilities: a lesson from a pediatric institution in a developing country. Pediatr Infect Dis J, 2000, 19(3):200-206

[27]Kern WV, de With K, Nink K, et al. Regional variation in outpatient antibiotic prescribing in Germany. Infection, 2006, 34(5): 269-273