贾林 尚鸳鸳

·论著·

抗抑郁药米氮平对吉西他滨治疗胰腺癌模型的辅助作用

贾林 尚鸳鸳

目的探讨抗抑郁药米氮平对吉西他滨治疗的胰腺癌移植瘤裸鼠进食量、体重和肿瘤生长的影响。方法24只胰腺癌裸鼠皮下移植瘤模型随机分为对照组、吉西他滨组(术后第1、4、7、10天腹腔注射吉西他滨100 mg/kg体重)和联用组(吉西他滨组+米氮平10 mg·kg-1·d-1灌胃，持续21 d)，每组8只。术后21 d处死裸鼠，比较3组动物体重、进食量、肿瘤体积的变化。结果吉西他滨组具有显著的抗肿瘤生长作用，但存在显著的胃纳减少和体重降低等不良反应。术后第21天，联用组和吉西他滨组胰腺癌移植瘤体积无明显差异，抑瘤率分别为69.13%和71.60%(Pgt;0.05)；联用组进食量(3.12±0.11)g、体重(14.68±0.42)g，稍高于吉西他滨组的(2.96±0.14)g和(14.38±0.61)g(P值均gt;0.05)，但显著低于对照组的(4.65±0.13)g和(17.46±0.52)g(P值均lt;0.05)。结论吉西他滨化疗具有显著的抗胰腺癌作用，米氮平虽无显著增效作用，但可在一定程度上减轻大剂量吉西他滨化疗的不良反应。

胰腺肿瘤； 抗抑郁药； 药物疗法，联合； 米氮平； 吉西他滨

吉西他滨(gemcitabine)已被证实能显著延长胰腺癌患者生存期和提高临床受益率，但也可导致疲倦乏力、恶心呕吐、食欲下降、体重降低、营养不良和血液系统毒性反应等不良反应。我们前期研究显示，胰腺癌相关抑郁伴发率为78.0%，化疗患者的抑郁症更高达92.3%，严重影响患者的生存质量[1]；米氮平(去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂，NaSSA)可显著改善实验性胰腺癌动物的进食量、增加体重和改善营养状况以及生物学行为[2]。在此基础上，本文进一步研究米氮平对吉西他滨治疗实验性胰腺癌动物的进食量、体重和肿瘤生长的影响，旨在初步探讨米氮平对吉西他滨化疗的辅助作用。

材料与方法

一、实验动物、细胞株和药物

24只裸鼠BALB/C nu-nu，4～6周龄，16～20 g，SPF级，广州中医药大学动物中心提供，在中山大学动物实验中心饲养和实验。米氮平(mirtazapine)由荷兰欧加农公司提供，吉西他滨购于美国礼来公司，高转移人胰腺癌细胞株SW1990从美国引进。

二、胰腺癌皮下移植瘤动物模型建立与分组

先将0.2 ml的SW1990细胞悬液(2～3×106/ml)接种于裸小鼠右侧近前腋的背部皮下，待长至1 cm3时，取出并剪成1 mm3的均匀组织块，转种于24只裸鼠右侧颈背部皮下，随机分为对照组、吉西他滨组和吉西他滨+米氮平(联用)组，每组8只。

联用组于制模后第1天开始以米氮平10 mg·kg-1·d-1灌胃，每天1次，持续21 d；吉西他滨组和对照组以等量生理盐水灌胃。联用组和吉西他滨组在制模后第1、4、7、10天分别腹腔注射吉西他滨100 mg/kg体重；对照组同时点腹腔注射等量生理盐水。术后第21天颈椎脱位处死裸鼠，取出瘤体。

三、观察指标

记录实验前及制模后每周1次的日均进食量和体重；每隔2 d用游标卡尺测量肿瘤的最大长径A和最小短径B，按V=0.5×A×B2计算体积及瘤重；处死动物去瘤后称鼠重及瘤重。抑瘤率=[1-(治疗组平均瘤重/对照组平均瘤重)]×100%。

四、统计学方法

结 果

一、胰腺癌移植瘤体积和瘤重的变化

对照组肿瘤体积随实验时间延长迅速增大，吉西他滨组和联用组的移植瘤体积增长缓慢。从第3天开始，吉西他滨组和联用组肿瘤体积显著小于对照组(Plt;0.01)，但吉西他滨组和联用组的肿瘤体积在各时间段均无明显差异(Pgt;0.05，表1)。

实验结束时对照组的瘤重为(0.81±0.15)g，显著高于吉西他滨组的(0.23±0.08)g和联用组(0.25±0.06)g(Plt;0.05)；吉西他滨组和联用组的瘤重无显著性差异；抑瘤率(71.60%对69.13%)也无显著性差异(Pgt;0.05)。

二、荷瘤裸鼠日均进食量的变化

吉西他滨组大鼠1周后进食量明显下降，联用组进食量稍高于吉西他滨组，但两组无显著差异(Pgt;0.05)。两组较对照组均显著下降(Plt;0.01,表2)。

三、荷瘤裸鼠体重的变化

吉西他滨组大鼠体重1周后显著下降，联用组的体重下降速度稍慢，两组之间无明显差异(Pgt;0.05)，但均明显低于对照组(Plt;0.05，表2)。

表1 各组裸鼠移植瘤体积的比较

注：与对照组比较，aPlt;0.01

表2 各组裸鼠日均进食量的变化

注：与对照组比较，aPlt;0.01

表3 各组裸鼠体重的变化

注：与对照组比较，aPlt;0.01

讨 论

几乎所有癌症患者的发病都涉及抑郁等心理因素，抑郁症与肿瘤的发生、发展及预后密切相关，胰腺癌相关抑郁症发生率更高达78.0%[1]。多数胰腺癌患者初诊时已处于中晚期，多有纳差、食欲下降、体重减轻等营养不良症状，甚至肿瘤相关恶液质；伴发抑郁可加重机体神经内分泌的紊乱和食欲下降，加上化疗又可引起化疗相关呕吐和纳差等不良反应，进一步恶化患者的营养状况和降低生存质量。因此被列为晚期胰腺癌的常见症状和主要姑息治疗目标[3]，采用抗抑郁药治疗晚期癌症相关抑郁及其呕吐和营养不良并发症于近年成为研究热点。

Kim等[4]和Kast等[5]学者的临床研究发现，米氮平起效相对快，除能显著改善患者抑郁症状、疼痛和睡眠障碍外，尚具有明显的止吐、促进食欲和增加体重作用，并有助于缓解化疗引起的恶心、呕吐、食欲下降等并发症，增强患者对肿瘤治疗的耐受力和改善生存质量，尤其适用于消瘦、营养状况较差的伴发抑郁患者的治疗[6-7]。但Cankurtaran等[8]的研究结果持不同意见，认为米氮平确能显著改善癌症患者的失眠和抑郁焦虑情绪，但无助于改善患者疼痛、呕吐和食欲不振等症状。

迄今为止，吉西他滨仍作为晚期胰腺癌化疗的“金标准”和一线化疗方案而广泛应用于临床，但尚未见抗抑郁药干预吉西他滨化疗不良反应的临床和实验研究报告。2008年，我们的实验研究结果显示，米氮平能明显增加胰腺癌移植瘤动物的进食量和缓解荷瘤鼠体重下降的速度，显著改善生物学行为、营养状况和生存质量，有助于提高对胰腺癌放化疗的耐受力，显著优于氟西汀(5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药，SSRIs)[2]。在此基础上，本研究进一步发现吉西他滨大剂量化疗具有显著抗胰腺癌生长作用，但裸鼠均出现不同程度的脱水和腹泻，进食和体重明显下降；米氮平虽无显著的抗肿瘤增效作用，但可在一定程度上减缓吉西他滨引起的动物进食量减少和体重下降的趋势，对胰腺癌化疗具有一定的辅助治疗价值。而这种受益作用未获统计学差异，估计与吉西他滨使用剂量过大(体内最大耐受量100 mg/kg体重)引起裸鼠全身不良反应及消化道功能严重紊乱有关。至于米氮平对吉西他滨化疗引起的呕吐、食欲下降、体重减轻等不良反应的确切作用及其临床应用前景，尚需多剂量吉西他滨的实验研究以及大样本、多中心的临床试验进一步验证。

[1] 贾林，尚鸳鸳，江舒曼，等.胰腺癌患者抑郁症状与生存质量的关系.中华医学杂志，2009，89：1847-1849.

[2] Jia L,Shang YY,Li YY.Effect of antidepressants on body weight,ethology and tumor growth of human pancreatic carcinoma xenografts in nude mice.World J Gastroenterol,2008,14:4377-4382.

[3] Fazal S，Saif MW．Supportive and palliative care of pancreatic Cancer．JOP，2007，8：240-253.

[4] Kim SW,Shin IS,Kim JM,et al.Effectiveness of mirtazapine for nausea and insomnia in cancer patients with depression.Psychiatry Clin Neurosci,2008，62：75-83.

[5] Kast RE,Foley KF.Cancer chemotherapy and cachexia:mirtazapine and olanzapine are 5-HT3 antagonists with good antinausea effects. Eur J Cancer Care (Engl),2007,16: 351-354.

[6] Mattox TW.Treatment of unintentional weight loss in patients with cancer.Nutr Clin Pract，2005，20：400-410.

[7] Kast RE.Mirtazapine may be useful in treating nausea and insomnia of cancer chemotherapy.Support Care Cancer，2001，9：469-470.

[8] Cankurtaran ES，Ozalp E，Soygur H，et al.Mirtazapine improves sleep and lowers anxiety and depression in cancer patients:superiority over imipramine.Support Care Cancer，2008，16：1291-1298.

2009-09-08)

(本文编辑：屠振兴)

AdjunctiveeffectsofMirtazapineinnudemicewithpancreaticcancerxenograftstreatedwithGemcitabine

JIALin，SHANGYuan-Yuan.

DepartmentofDigestiveDiseases,FirstPeople′sMunicipalHospitalofGuangzhou,GuangzhouMedicalCollege,Guangzhou510180,China

JIALin,Email:jialin@medmail.com.cn

ObjectiveTo investigate the effects of mirtazapine in combination with gemcitabine on food intake, body weight and tumor growth of human pancreatic carcinoma xenografts in nude mice.Methods24 subcutaneous pancreatic cancer xenograft nude mice were randomly divided into control group, gemcitabine group (receiving 100 mg/kg gemcitabine i.p. on days 1, 4, 7 and 10 after operation) and combination group (gemcitabine as above and mirtazapine, 10 mg·kg-1·d-1, orally feeding for 21 days), with 8 mice in each group. All mice were sacrificed at day 21. Food intake, body weight and tumor size were compared among three groups.ResultsGemcitabine group showed significant anti-tumor effects, but adverse effects such as decreasing food intake and body weight was also noted. On days 21, there was no significant difference in tumor size between combination group and gemcitabine group. The tumor inhibition rates of the two groups were 69.13% and 71.60% respectively (Pgt;0.05). The food intake of mice and body weight [(3.12±0.11)g and (14.68±0.42)g] in combination group were slightly greater than these of gemcitabine group[(2.96±0.14)g and (14.38±0.61)g,Pgt;0.05], but these parameters were significantly lower than those of control group [(4.65±0.13)g and (17.46±0.52)g,Plt;0.05].ConclusionsGemcitabine chemotherapy showed significant anti-tumor effects. Mirtazapine cannot significantly enhance the anti-tumor effect of gemcitabine. However, mirtazapine could alleviate adverse events of gemcitabine to some extent.

Pancreatic neoplasms; Antidepressive agents; Drug therapy, combination; Mirtazapine; Gemcitabine

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.06.006

2006年广东省社会发展领域科技计划项目(63082)

510180 广州，广州医学院附属广州市第一人民医院消化内科

贾林，Email：jialin@medmail.com.cn