郑燕敏　张　兵

支气管哮喘是有多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。据WHO统计，全球哮喘患者数达2.75亿人，每年有18万人以上死于哮喘。近10年来，哮喘的发病率和死亡率持续上升。我国的哮喘发病率为1%～4%，儿童患病率约为2%，老年人发病率近年来有增高趋势，城市高于农村。抗哮喘药物主要分为两大类：一类是抗炎药物，包括糖皮质激素、抗白三烯药物和炎症介质阻释剂；另一类是支气管扩张药，包括选择性β2-受体激动剂、抗胆碱能药物和茶碱类药物。お

1 常用药物

1.1 抗炎药物

1.1.1 糖皮质激素

气道慢性炎症是哮喘的发病原因，糖皮质激素可以干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯及前列腺素合成，减少微血管渗漏，抑制细胞因子生成，抑制炎症细胞迁移和活化，增加气道平滑肌对β2- 受体激动剂的反应性等。糖皮质激素是治疗急性严重哮喘和慢性哮喘的常用药物，它们主要有全身和吸入两种给药途径。全身使用又可分为口服和静脉注射。糖皮质激素口服常用泼尼松和泼尼松龙，它们常用于治疗急性发作、病情较重或严重哮喘发作患者，一般采用大剂量、短疗程。口服糖皮质激素疗法常可导致各类与剂量相关的副作用，包括骨质疏松症、糖尿病、白内障、伤口愈合不良等。为此，在患者病情得到控制后即应及时减量或停药，以减少全身副作用及皮质激素依赖性的发生。

吸入糖皮质激素由于所需剂量小，通过气道和呼吸道进入血液后又会被肝脏迅速灭活，因此没有明显的全身副作用。吸入糖皮质激素是目前慢性哮喘治疗和季节性发作哮喘预防的最常用药物。目前常用的吸入糖皮质激素品种有丙酸倍氯松、布地奈德、氟替卡松和莫米松，它们的生物活性都较强，副作用较小。吸入糖皮质激素的局部副作用主要是口咽部真菌感染、声音嘶哑或呼吸道不适。长期较大剂量使用也可引起全身不良反应，如肾上腺皮质功能抑制、骨质疏松等，所以宜以较低剂量与长效β2-激动剂、控释型茶碱制剂或白三烯受体拮抗剂等联合使用以减少不良反应。吸入糖皮质激素通常需要连续、规律地吸入1 wk后方能奏效。因此，它们在治疗哮喘急性发作时，应与β2-激动剂或茶碱类药物合用，先吸入β2-激动剂后再吸入糖皮质激素。

1.1.2 抗白三烯药物

白三烯是主要炎症介质之一，抗白三烯药物具有直接抑制支气管收缩和抗炎作用。目前临床上常用的抗白三烯药物有扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通，它们可减轻哮喘症状，改善肺功能，减少哮喘的恶化。但抗白三烯药物的作用不如吸入糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物，它们主要用于减少中至重度哮喘患者吸入糖皮质激素的剂量，提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效，尤适用于阿司匹林过敏性哮喘患者的治疗。

1.1.3 炎症介质阻释剂

这类药物能够抑制肥大细胞及嗜酸性粒细胞和巨噬细胞释放炎症介质，临床上用于防治过敏性哮喘、运动性哮喘等。

色甘酸钠是最常用的炎症介质阻释药，它有一定的抗炎作用，不良反应少，但不能直接平喘，用作预防哮喘发作。奈多罗米钠的作用更强，阻释炎症介质范围更广，对变态反应诱发及运动诱发的哮喘均有效。

1.2 支气管扩张药

1.2.1 β2- 受体激动剂

β2-受体激动剂具有较强的支气管舒张作用，它们能够松弛气道平滑肌，增加黏膜纤毛清除功能，降低微血管通透性，减少肥大细胞和嗜酸性粒细胞的介质释放，是哮喘急性发作的首选药物。 吸入β2 -受体激动剂可分为3类：第一类起效迅速且作用时间长( > 12 h) ，如福莫特罗，兼有亲水和中度亲脂性，既可用于迅速缓解哮喘，又可用作维持治疗。第二类起效慢而作用时间长，如沙美特罗，多用作维持治疗药物。第三类快速起效但作用时间短，如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、吡布特罗等,它们主要用于迅速缓解哮喘症状。

长效β2 -受体激动剂在已使用吸入糖皮质激素治疗的中度哮喘患者中比使用速效短效β2-受体激动剂特布他林更有利于哮喘症状的控制。长效β2 -激动剂还可用于哮喘恶化的治疗。联合吸入长效β2 -受体激动剂和糖皮质激素有互补、协同作用，这类疗法尤其适合于中、重度持性哮喘的长期维持治疗。但β2-受体激动剂不能有效地抑制气道炎症，故应避免单独长期应用。

1.2.2 抗胆碱能药物

抗胆碱能药物不仅能阻断迷走神经对支气管平滑肌的支配，扩张支气管，又可减少支气管黏膜腺体的分泌。抗胆碱能药物舒张支气管的作用比β2-受体激动剂弱，但它们的不良反应少，不易产生耐药性,多与β２-激动剂联合用于哮喘治疗，尤其适用于快速缓解夜间哮喘发作。常用抗胆碱能药物有异丙托溴铵和噻托溴铵，其中后者对M3 受体的选择性更强 ,作用更为持久。

1.2.3 茶碱类药物

茶碱类药物能够舒张支气管平滑肌并可兴奋呼吸中枢和呼吸肌。近年研究还提示，小剂量茶碱具有抗炎和免疫调节作用。茶碱在哮喘治疗中可用于控制夜间哮喘发作,与糖皮质激素联合用药可治疗持续性哮喘。

口服氨茶碱和控释型茶碱用于轻、中度哮喘发作维持治疗；静脉滴注氨茶碱用于哮喘急性发作控制。茶碱的缺点是代谢不稳定和安全范围窄，故需小心用药并监测血药浓度。务必注意药物浓度不能过高，滴速不能过快，以免引起心律失常、血压下降甚至突然死亡。老人、幼儿及心、肝、肾功能障碍者和甲亢者更需慎用。

2 研究动态

2.1 抗炎药物

糖皮质激素：环索奈德是由Altana Pharma公司开发的一种肺部激活吸入糖皮质激素类抗哮喘药物，用于治疗成人及4 岁以上儿童和青少年不同程度的哮喘。环索奈德已在欧盟、澳大利亚、瑞士和美国获得批准，安全性和耐受性良好。Pliva公司正在开发新糖皮质激素PLD-177。初步研究结果表明，PLD-177具有较好的局部活性和安全性，全身反应低。

2.2 支气管扩张药

2.2.1 β2 -受体激动剂

β2 -受体激动剂的发展方向是提高选择性,同时研究联合用药方案,以增强疗效,延长作用时间,减少不良反应。

班布特罗是瑞典阿斯利康公司研制的新一代长效口服β2AR -受体激动剂,是支气管扩张药特布他林的双氨基甲酸酯的前体药物,其本身并无药理活性,须在体内(主要在肺部)经血浆胆碱酯酶代谢后缓慢转变成特布他林，由此产生支气管扩张作用。班布特罗的作用时间可以维持24 h ,副作用低于特布他林。诺华公司正在开发新β2-受体激动剂茚太特罗。II期临床试验结果显示，该药可以一日1次用药且具快速起效特性，安全性和耐受性都好。诺华公司也在与先灵葆雅公司合作开发茚太特罗和莫米松的复合制剂。初步临床研究结果显示，茚太特罗/莫米松的疗效和安全性都 与布地奈德/福莫特罗相当。但茚太特罗/莫米松因可一日1次用药，所以患者依从性可能更好。

2.2.2 磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂

不少公司正在开发选择性PDE-4 抑制剂如西洛司特、罗氟司特等，其中罗氟司特已在进行用于治疗哮喘的 Ⅲ期临床试验。有关研究结果显示,罗氟司特具有良好的抗炎效果和支气管解痉作用，同时安全性和耐受性也好,可望获准治疗哮喘。

2.3 免疫治疗

哮喘发病过程中肥大细胞的介质释放依赖于IgE抗体,故对IgE的阻断亦成为哮喘防治的重要靶的。抗IgE单克隆抗体可减少血清 IgE水平和下调高亲和力IgE 受体水平,由此减少细胞因子的释放。临床研究显示, 抗IgE单克隆抗体对中、重度哮喘治疗有效,对高剂量吸入糖皮质激素控制不好的哮喘亦有效。抗IgE单克隆抗体在重症哮喘治疗中可用作为吸入糖皮质激素的辅助疗法,以减少吸入糖皮质激素的用量。

抗 IL -5 是由Ⅱ型T细胞分泌的细胞因子,它在嗜酸性粒细胞的分化、成熟、黏附、浸润、凋亡过程中扮演着一定角色。动物试验显示，抗IL - 5单克隆抗体可抑制小鼠气道中嗜酸性粒细胞的浸润及气道高反应性 。目前，抗 IL - 5 抗体 SC55700正在进行临床研究。

(收稿日期：2008-04-09)