刘晓婷， 光佳如， 宫玉锁， 元宝华， 禄成龙， 陈绪帆， 张碧峰

（1甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃，兰州 730000；2宁夏回族自治区体育科学技术中心运动医学研究与运动康复诊疗室，宁夏 银川 750001；3甘肃省中医院创伤骨科，甘肃 兰州 730000；4甘肃中医药大学附属医院骨科，甘肃 兰州 730000）

骨关节炎（osteoarthritis， OA）涵盖了多部位病变，包括关节软骨、韧带、关节囊和滑膜组织等病变，产生骨赘和骨硬化等现象，致使关节软骨受损。OA主要表现为关节间隙狭窄、滑膜炎症、软骨重塑和分解，伴随着关节周围肌肉组织发生改变。OA主要发生在膝、髋、手和脊柱等部位，临床表现以关节的慢性疼痛、局部肿胀僵硬伴活动受限，甚至影响关节功能活动，影响患者日常活动［1］。调查显示，OA的主要风险包括年龄增长、女性、肥胖、遗传、关节生物力学和关节损伤或因职业重复使用关节和关节错位［2-3］。OA的发病机制与关节软骨的破坏息息相关，Janus激酶（Janus kinase， JAK）/信号传导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription， STAT）信号通路是传导细胞内信号最重要的通路之一，主要调节细胞增殖、分化和凋亡［4］。机体内的炎症因子表达可激活JAK/STAT信号通路，参与软骨细胞的病理生理活动，JAK/STAT信号通路有望成为治疗OA的靶点［5-6］。中药治疗OA具有独特优势。本文就JAK/STAT信号通路的特点与OA之间的关联，对中药单体、有效成分和中药复方调控该信号通路治疗OA的机制进行归纳阐述。

1 JAK/STAT信号通路概述

JAK/STAT通路具有信号转导和基因转录活化子蛋白的双重作用，在细胞凋亡、增殖分化、机体免疫功能和炎症反应中具有关键地位，参与多种机体功能活动［7］。JAK/STAT信号通路主要由酪氨酸激酶相关受体、JAK和STAT三部分构成，在该通路中，个体成分相互作用，细胞内受体激活与细胞外配体结合，导致受体的构象改变，使细胞内相关的JAK、STAT蛋白受体复合物磷酸化，影响基因转录［8］。

JAK家族主要存在于机体组织之间，分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。该家族具有介导信号间传导、发挥细胞因子与受体结合等作用，干预多种细胞因子和生长因子［如表皮生长因子、干扰素γ（interferon-γ， IFN-γ）［9］和白细 胞 介素家 族］的 表达［10］。STAT家族是JAK的下游目标，分为STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6七个家族成员，参与蛋白之间的相互作用并增强转录活性，其中Src同源结构域2（Src homology 2， SH2）是大多数STAT抑制剂的作用靶点［11］。JAK/STAT信号通路通过促进细胞因子介导的细胞激活，与特定表面受体结合，激活的信号通路能够协调细胞外信号反应，从而产生连贯的转录结果，支持免疫、生长等基本功能［12］。

2 JAK/STAT信号通路对OA的影响

2.1 JAK/STAT信号通路与OA相关炎症因子 JAK/STAT信号是调控细胞增殖分化、基因表达［13］等相关细胞因子的重要通路。体内炎症反应、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）的失调，致使关节软骨细胞及周围组织的正常结构和功能发生改变和破坏［14］。相关细胞因子及多种蛋白表达通过调控JAK/STAT信号通路与OA疾病发展过程中炎症反应、血管生成、细胞外基质降解和软骨细胞凋亡等联系紧密［15-16］。多种炎症细胞因子参与OA疾病发展过程，其中白细胞介素1β（interleukin-1β， IL-1β）在OA患者血清和关节液中的表达增强，刺激软骨细胞［17］，而IFN-γ可调控IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）的生成，维持体内稳态平衡，预防周围组织受损。

IL-1β是OA反应中最主要的促炎和分解代谢细胞因子，可降低细胞活力，常诱导软骨细胞中IL-6和TNF-α等炎症因子表达增强，促进JAK和STAT3磷酸化表达，加重炎症反应并诱导细胞凋亡［18］。IL-6是预测OA疾病发生的重要指标，可加重OA局部关节滑膜病变和软骨退变［19］，通过调控JAK2/STAT3通路表达参与痛觉传导，同时激活磷酸化STAT3（phosphorylated STAT3， p-STAT3）蛋白水平进一步升高，导致JAK2激活并刺激炎症因子分泌，加重机体炎症反应［20］。IL-6表达下调后，JAK2/STAT3通路中蛋白磷酸化表达明显下降［21-22］。肉桂的主要有效成分是桂皮醛，OA大鼠经桂皮醛干预后，血清中IL-1β诱导的IL-6、IL-8和TNF-α表达水平及细胞中JAK2和STAT3蛋白磷酸化水平降低，提示桂皮醛可减轻OA大鼠滑膜组织增生、关节组织病变及损伤，抑制JAK/STAT信号通路的活性［23］。五味温通除痹胶囊由姜黄、桂枝、淫羊藿、茯苓和黄芩组成，治以健脾温阳、散寒止痛、通利关节之用。OA大鼠经五味温通除痹胶囊灌胃后，IL-6含量降低，IL-10水平上调，滑膜组织 中JAK2、STAT3、磷 酸 化JAK2（phosphorylated JAK2， p-JAK2）和p-STAT3蛋白水平显著下降，JAK/STAT信号通路激活受到抑制，促炎细胞因子水平降低，从而使炎症反应减轻［24］。

IFN-γ是JAK/STAT通路中的经典信号途径，具有诱导和维持炎症的双重性，可上调JAK和STAT蛋白磷酸化水平，降低细胞活力，还具有调节免疫、抑制VEGF生成等作用。通痹胶囊可下调OA大鼠细胞中IFN-γ、IL-1、TNF-α和IL-6的表达，降低JAK和STAT蛋白磷酸化水平，明显减轻大鼠炎症反应［25］。

2.2 JAK/STAT信号通路与OA血管化 VEGF是重要的促血管形成因子之一，属血小板生长因子家族，主要有促进内皮细胞增殖分化、迁移和浸润，调控血管生成的作用［26］。VEGF可维持内皮细胞功能，增加血管通透性，刺激JAK/STAT信号通路活性，其介导的关节软骨内血管生成是OA发病机制中的关键因素之一［27］。OA患者机体内发现血管形成因子及炎症介质成分，致使血管基底膜加速分解，促进新生血管［28］。汉防己甲素是中药汉防己的主要有效成分，具有祛风湿、抗炎、止痛等作用。汉防己甲素可降低OA大鼠中JAK2、p-JAK2、STAT3和p-STAT3蛋白水平，减少VEGF表达，抑制JAK/STAT信号通路激活，从而减轻滑膜炎性浸润，抑制血管新生，减轻大鼠炎症反应［29］。

2.3 JAK/STAT信号通路与OA蛋白酶 MMPs是锌依赖性内肽酶，主要作用于细胞外基质蛋白修复合成和降解，MMPs蛋白被破坏会导致细胞组织间被破坏、纤维化、癌症侵袭转移等［30-31］。在OA发生过程中软骨细胞外基质中多种胶原蛋白逐渐分解，造成软骨细胞损伤，诱导其凋亡，发生关节退行性病变［32］。研究显示，严重感染反应可诱发机体内JAK/STAT信号通路激活，MMP-9表达水平升高，血清中JAK1、JAK2和STAT蛋白水平提高，炎症因子明显增加［33］。桂枝芍药知母汤由桂枝、附子、麻黄、防风、白术和甘草等组成，治以祛风除湿、温经散寒、清热滋阴之效，可抑制OA小鼠体内MMP-1、MMP-3、MMP-9和MMP-13的表达，下调JAK2和STAT3蛋白生成，抑制JAK/STAT信号通路，减少滑膜增生及血管翳生成，减轻炎症细胞浸润和关节软骨破坏，且剂量越大依赖性越强［34］。

3 中医对OA的认识

OA在中医临床诊疗中多参考中医学的“痹证”“骨痹”范畴，好发于中老年人与气血亏虚、风寒湿痹侵袭、筋肉骨节失去温煦濡养相关，治疗以补肾温阳、祛风除痹、活血化瘀为原则。《素问·痹论篇》首次明确指出风、寒、湿等外邪是引起痹证的主要因素，以气滞血瘀、湿热阻络、肝肾亏虚、气血不足、风寒湿痹证等分型最为常见［35］。

中药治疗OA的优势在于根据中医理论对不同证型的患者进行具体化治疗，内外结合，标本兼施，恢复阴阳平衡，改善患者的整体状态，提高患者的生活质量。中药治疗OA历史悠久，可多靶点、多方向的发挥优势，中药单体及有效成分和中药复方通过激活JAK/STAT信号通路治疗OA疗效良好，相关实验研究报道也逐渐增加，具有一定的研究价值。本文就中药通过JAK/STAT信号通路相关细胞因子表达的调控作用进行了总结，旨在为中药治疗OA提供方向，为后续研究方向提供参考。

4 中药基于JAK/STAT信号通路治疗OA

4.1 中药单体及有效成分 薯蓣皂苷元由三萜类化合物衍生而来，属于甾醇类化合物。薯蓣归脾、肺、肾经，治以利水消肿、活血化瘀之效，具有保护血管内皮、降低血糖血脂、抑制病菌和病毒活性、抗炎、增加成骨细胞活性及抑制破骨细胞增殖等作用［36］。刘军等［37］的研究表明，薯蓣皂苷元可通过升高p-JAK2和p-STAT3水平，抑制P53活性，有效减少OA大鼠体内因线粒体氧化应激损伤导致的软骨细胞凋亡，激活JAK2/STAT3信号通路，减少炎症介质IL-1和IL-6的产生，减轻炎症反应，发挥防治OA的作用。

千金拔属广西道地药材，其性平，味甘、微涩，具有补益肝肾、通经活络、强壮腰膝之功。染料木素是千金拔的主要有效成分之一，具有抗炎镇痛和预防血栓形成等作用，常用于因肾虚导致的腰膝酸软、风寒外邪所致骨痹寒湿、外伤跌损等方面［38］。胡炯等［39］通过染料木素灌胃OA大鼠后发现，染料木素能显著降低OA大鼠血清中MMP-13和TNF-α水平，进一步减少IFN-γ和IL-6的生成，明显抑制了炎症反应。染料木素通过调控JAK2/STAT3信号通路，明显提高p-JAK2、p-STAT3、B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）蛋白水平，同时降低Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein， Bax）水平，阻止OA病理发展过程中软骨细胞的凋亡。染料木素能延缓OA大鼠软骨退变，改善关节软骨代谢水平和结构功能，保护软骨细胞，使其逐渐恢复到正常关节软骨水平。

杜仲性甘温，归肝肾两经，治以补益肝肾、强筋骨之效。研究发现杜仲有降血脂、降血糖、抑制细菌、抗病毒、利尿等作用，以及对骨细胞的增殖作用。杨德猛等［40］的研究发现，OA大鼠血清中JAK1和p-STAT3蛋白水平升高，其中软骨组织中的细胞因子信号传送阻抑因子3（suppressor of cytokine signaling 3， SOCS3）是STAT3信号的直接靶点［41］，SOCS3蛋白的表达下降会导致STAT3信号的过度兴奋，引起关节炎症反应［42］。杜仲醇提取物灌胃给药可明显抑制OA大鼠JAK1/STAT3通路激活和SOCS3蛋白水平的表达，促进SOCS3蛋白水平表达，大鼠血清中MMP-13、IL-6、IL-1β和TNF-α水平显著下调，减轻炎症反应，预防和延缓OA发展，减轻OA大鼠的骨破坏，促进成骨细胞增殖，减轻关节软骨损伤。

青蒿有青蒿素类、青蒿琥酯、青蒿多糖等多种主要有效成分，临床可用于骨蒸劳热、疟疾寒热、抗炎等。青蒿琥酯具有高效的抗疟作用，还有抗炎、免疫调节、抗肿瘤等作用［43］，具有吸收快、分布广、耐受性好、代谢与排泄快的特点。沙力塔娜提·乌尔曼别克等［44］对OA小鼠模型以不同浓度青蒿琥酯腹腔注射后发现，青蒿琥酯可抑制关节软骨下异常的骨吸收现象，减缓软骨退变，通过JAK/STAT通路抑制机体内IL-1β、TNF-α和IL-6等炎症细胞因子的产生，转变OA相关骨骼变化，抑制破骨细胞活性，减轻OA小鼠疼痛和炎症反应，预防关节软骨再次受损。

山茱萸为山茱萸科植物的一种成熟果肉，具有补益肝肾、生津止渴的功效，多用于治疗遗精滑精、腰膝酸痛等症。山茱萸新苷Ⅰ为山茱萸的主要有效成分，可以促进大鼠成骨和软骨细胞的增殖［45］，有利于修复早期OA受损的软骨。李虎业等［46］的研究表明，山茱萸新苷Ⅰ干预OA大鼠后IL-6、IL-1β、TNFα、MMP-13、p-JAK2及p-STAT3的表达水平均显著下降，山茱萸新苷Ⅰ可延缓OA诱导的软骨组织退变，干预JAK2/STAT3信号通路介导的炎症反应，减少细胞外基质和关节软骨破坏，延缓机体关节内OA诱导的软骨退变，明显对OA模型大鼠具有保护作用。

毛蕊花糖苷是肉苁蓉和熟地黄等中草药的主要成分，归属于苯乙醇苷类化合物，具有良好的抗氧化及抗炎活性，主要应用于抗肿瘤、镇痛等方面。Qiao等［47］通过手术刺激大鼠诱发OA，4周后对OA大鼠腹腔注射毛蕊花糖苷（100 mg/kg）发现，毛蕊花糖苷可抑制IL-1β诱导的IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ等炎症因子在JAK/STAT信号中的活性，调节软骨细胞增殖，同时抑制细胞凋亡。毛蕊花糖苷治疗可以抑制OA大鼠滑膜组织中炎症因子的产生并保护软骨，在今后的临床应用中可作为一种对抗疗法进行药物治疗OA患者。

姜黄性温味苦，归肝脾经，有活血化瘀、行气止痛之用。姜黄素是姜黄的主要活性成分，属于二酮类化合物，安全性较高。李旭升等［48］通过腹腔注射姜黄素至OA小鼠后发现，姜黄素通过激活JAK2/STAT3信号通路以降低OA小鼠软骨细胞的凋亡，提高线粒体抗氧化能力，上调单核细胞，抑制释放溶菌酶、巨噬细胞及其粘附分子，明显降低炎症因子IL-1和IL-6的表达，增强细胞抗氧化功能，抑制软骨细胞凋亡，维持关节内滑液环境稳定。姜黄素具有明显的抗炎、抗氧化等作用，可减轻OA患者疼痛症状、改善关节功能和患者生活质量，已成为潜在的抗OA药物之一。姜黄素及其衍生物可以减缓OA的病理进展，调节免疫功能，减弱炎症因子活力，减轻炎症反应等，发挥软骨保护作用。

黄芪为豆科植物蒙古黄芪的干燥根。黄芪的主要活性成分是黄芪多糖，可抑制细胞凋亡，减轻软骨细胞损伤［49］，具有明显的抗炎抑菌、抗病毒、免疫调节、双向调控血糖和保护神经组织等作用。高伟静等［50］的研究表明，黄芪多糖能明显增强OA内软骨细胞活力的机制可能是通过上调cyclin D1和Bcl-2表达并下调P21、cleaved caspase-3和Bax表达，提高Bcl-2/Bax比值，还可以通过干预JAK2/STAT3通路，上调p-JAK2和p-STAT3表达，提高p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3比值，以增强OA软骨细胞活力，抑制其凋亡。

最早由中药延胡索中发现的延胡索酸，其衍生物延胡索酸二甲酯又名富马酸二甲酯，具有抗炎、抗氧化、保护软骨、减少炎症因子表达等作用［51］。富马酸二甲酯对OA大鼠软骨细胞中JAK2/STAT3信号及其线粒体抗氧化应激能力和炎症反应的影响进行初步研究，发现富马酸二甲酯能激发JAK2/STAT3信号通路，提高JAK2和STAT3的磷酸化水平，修复琥珀酸脱氢酶复合体A亚基（succinate dehydrogenase complex subunit A， SDHA）和细胞色素C氧化酶亚基1（cytochrome C oxidase subunit 1， COX1）的抗氧化应激水平，减少细胞凋亡，保护软骨细胞完整。同时抑制炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，有效减轻炎症反应，进一步保护关节，在未来的研究中具有长远的应用潜力［52］。

白藜芦醇是一种非类黄酮多酚化合物，由葡萄皮和花生中提取而来，对OA具有抗细胞凋亡、抗炎和抗氧化作用。白藜芦醇通过调控JAK2/STAT3信号，干预高脂饮食OA小鼠，降低小鼠组织中瘦素和MMP-13的表达水平，从而抑制软骨细胞基质降解［53］。实验研究白藜芦醇干预软骨细胞和巨噬细胞的促炎作用发现，白藜芦醇具有提高p-STAT3水平的能力，并且显著抑制IL-1、IL-6和IL-1β的分泌，降低巨噬细胞中STAT3的活性，改善炎症破坏的关节软骨和周围骨组织［54］。

中药单体及其有效成分治疗OA的具体作用机制总结详见表1。

表1 中药通过调控JAK/STAT信号通路缓解骨关节炎的作用机制Table 1.The mechanism of traditional Chinese medicine （TCM） in remission of osteoarthritis by regulating JAK/STAT signaling pathway

4.2 中药复方 右归丸由熟地黄、鹿角胶、杜仲和肉桂等药物组成，此方用阴中求阳之意，以温肾补阳、益精填血［55］。通过观察右归丸干预OA大鼠，包程公等［56］发现，右归丸可提高JAK2、STAT3、Bcl-2和B淋巴细胞瘤xL（B-cell lymphoma-xL， Bcl-xL）的表达，激活JAK2/STST3信号通路，抑制细胞凋亡，减轻OA大鼠骨和软组织损伤。颜春鲁等［57］发现，右归丸降低STAT3和IL-6在蛋白水平上的表达，软骨细胞分布偶见不均，可明显减轻OA大鼠的关节软骨退变，抑制OA中软骨组织的炎症反应。

复方竹节参片由竹节参、当归、白芍和青风藤等中药组成，治以补益肝肾、活血行气、祛风除痹之效。彭名行等［58］研究发现，采用复方竹节参片悬液对OA兔膝关节进行关节腔注射，OA兔血清中IL-6及滑膜组织中JAK2、p-JAK、STAT3和细胞外信号调节激酶1（extracellular signal-regulated kinase 1， ERK1）的表达水平均显著下降，说明该中药复方可通过抑制JAK/STAT信号通路，减少软骨细胞的破坏，减轻OA炎症反应。

新止骨增生丸由熟地黄、骨碎补、鸡血藤和牛膝等组成，全方共奏补益肝肾、强筋壮骨、通络止痛之效。金连峰等［59］对实验兔予以新止骨增生丸悬液经口灌胃后发现，经新止骨增生丸干预的OA兔血清中JAK2和p-JAK2蛋白表达水平出现不同程度降低，TNF-α和IL-6的表达水平显著降低，即新止骨增生丸通过抑制JAK/STAT通路减轻关节软骨细胞的破坏，缓解OA炎症反应。

养血柔筋方由党参、牛膝、当归、丹参和独活等中药组成，具有养筋骨、补气血等功效。以养血柔筋方干预OA新西兰兔后发现，养血柔筋方通过调控JAK2/STAT3信号通路，进一步激活IL-10的表达，减轻JAK2和STAT3磷酸化水平，修复受损的关节软骨，同时减少IL-1β、IL-6和MMP-13的表达，增加转化生长因子β1和II型胶原蛋白表达水平，减轻炎症反应，减少关节软骨的降解，最终显示OA兔软骨组织结构逐渐恢复，纤维排列有序，OA兔的软骨受损情况明显减轻［60］。

中药复方治疗OA的具体作用靶点及机制总结详见表2。

表2 中药复方通过调控JAK/STAT信号通路缓解骨关节炎的作用机制Table 2.The mechanism of Chinese herbal compound in remission of osteoarthritis by regulating JAK/STAT signaling pathway

5 结语与展望

综上所述，实验对象机体内IL-6和IL-1β等炎症因子及VEGF和MMPs等通过JAK/STAT信号通路均发生了不同程度的细胞损伤、细胞凋亡和炎症反应等作用，说明JAK/STAT信号通路在OA的疾病发展进程中具有重要的机制影响。中药治疗OA的经验由来已久，疗效显著，是近年来治疗OA的热门方向与治疗趋势。中药单体及有效成分和中药复方干预OA，通过调控JAK、STAT、IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ、VEGF、MMP-3、MMP-13等相关蛋白的表达水平，降低炎症因子分泌，减轻机体炎症反应，抑制细胞凋亡，减轻机体软骨细胞损伤，延缓软骨进一步退变，以此逐步达到延缓OA发展病程，为中医药防治OA患者提供明确的方向。

现阶段，中药通过该信号通路治疗OA患者的研究仍存在不足，目前研究趋势表明中药单体及复方多以补益肝肾、祛风除痹药物为主，对于清热利湿、活血化瘀、补气升阳的药物，尚存在研究内容少、具体机制及现代药理论证不充足的缺点。另一方面，部分方药组成中多采用龟甲、鹿角胶等贵重药材，长期服用患者经济上难以承受。纵观国内外研究，JAK/STAT信号通路在调控炎症反应、减轻软骨细胞损伤等方面具有关键作用，但该通路基于近年来逐渐增多的实验性研究基础上夯实中药单体及复方对于OA的作用机制，缺少临床病例收集及总结论证，目前临床应用仍少有文献报道。

根据相关机制研究表明，中药单体及有效成分和中药复方通过该信号通路调控炎症因子及相关蛋白表达，不同程度的抑制了JAK/STAT信号内多种胶原蛋白磷酸化、细胞外基质降解、血管生成等方面，调节该信号通路活性程度，以减轻炎症反应，降低关节及周围组织和软骨细胞的损伤。这对于越来越多的中草药通过调节JAK/STAT信号通路，影响OA相关细胞因子及蛋白表达的探索与研究奠定了明确方向，在未来中药研究方面具有重要的引导性。因此，通过对信号通路及相关细胞因子的影响，通过对中药单体及复方进行深度探讨与研究，为临床治疗OA患者提供更多新的思路和参考方向。如今我们应该着手将中药调控JAK/STAT信号通路的相关实验性研究结果逐渐应用转化为临床治疗手段，这是中药发展走向世界的必经之路。