刘欣藜, 梁 好, 许正新, 2, 3, 4

(1. 扬州大学 医学院, 江苏 扬州, 225000;2. 江苏省重点动物传染病和人畜共患病预防控制共创中心, 江苏 扬州, 225001;3. 江苏省中西医结合老年病防治重点实验室, 江苏 扬州, 225001;4. 江苏省非编码RNA基础与临床转化重点实验室, 江苏 扬州, 225009)

氯喹类药物是4-氨基喹啉衍生物,作为疟疾的传统治疗药物,其已被应用于临床多年。近年来氯喹类药物的临床应用范围不断扩大: 免疫抑制作用使其成为类风湿关节炎等自身免疫性疾病的常用药[1]; 抗肠虫作用使其成为肠外阿米巴病等疾病的治疗药物[2-3]; 光保护作用使其成为辅助治疗口腔黏膜病(天疱疮)的药物[4]; 值得关注的是,在新型冠状病毒感染全球大流行时期,许多国家将氯喹同类物羟氯喹列入治疗药物备选目录中[5-6]。比利时、印度尼西亚等国家的临床实践[7-9]表明,羟氯喹具有较好的抗新型冠状病毒效应(特别是症状初起时),而中国也迅速将氯喹纳入了新型冠状病毒感染诊疗方案中。然而,此类药物引起的不良反应同样值得人们关注。氯喹类药物通常具有良好的可耐受性,短期毒性(数天至数周)包括胃肠道反应,长期毒性(数年)包括视网膜病变、神经肌肉毒性和心脏毒性(心脏传导异常、心肌病),过量服用的最常见致死原因是心血管衰竭[10-12]。心脏毒性可能造成不可逆性损伤,被认为是氯喹类药物最主要和最严重的不良反应。本文从离子通道的角度对氯喹类药物临床应用时引起的心脏相关问题进行综述,以期为其临床合理用药提供理论依据。

1 心肌细胞上主要的离子通道及其变化

心肌细胞是兴奋性细胞,其离子通道主要通过形成动作电位以及传递信号而实现机能活动的调节。心肌细胞上的离子通道种类多样,各有分工,其中钠通道和钙通道主要调控去极化,而钾通道负责调控复极化和维持静息膜电位,其共同决定着心肌细胞的兴奋性、不应性和传导性[13-15]。钙通道的开放实现了钙离子内流,这是偶联的关键环节,也是心肌收缩的重要步骤。

快钠通道和钙通道: 快钠通道激活,心肌细胞去极化,引起动作电位传导,发生细胞兴奋。钙通道在心肌细胞的兴奋和收缩过程中发挥着关键作用。心肌细胞中主要的钙离子通道是L型钙通道。L型钙通道的工作特点为持久开放及缓慢失活(电压、时间依赖性),为细胞兴奋时外钙内流提供了主要条件,其中内流钙是形成心肌细胞动作电位二相平台期的主要离子流。

钾通道: 钾通道主要通过降低组织兴奋性、阻抗去极化而维持细胞静息膜电位和调控动作电位。(1) 内向整流钾电流(维持静息电位和参与快速复极过程的重要电流,呈时间依赖性激活和失活): ① 内向整流钾电流在心肌细胞中主要参与动作电位的3相复极,进而起到维持静息电位的作用。② 乙酰胆碱激活的钾通道(IK-Ach)是一种电导大、门控过程快的钾通道,可激活或被超极化激活,增加舒长电位而导致负性频率作用。③ ATP敏感性钾通道(KATP)在正常生理状况下处于失活状态,但当心肌细胞中的KATP处于缺氧、代谢抑制状态时, KATP会开放以保护细胞免受钙离子过载的损伤。(2) 电压依赖性钾通道: ① 外向延迟整流钾通道在去极化时激活而产生外向电流,是3期复极的主要离子流。人心肌细胞中主要有3种成分,即延迟整流快成分(IKr)、延迟整流慢成分(IKs)和人心房肌延迟整流超速激活型成分(IKur)。IKr由人类果蝇相关基因(hERG)编码,药物相关的hERG钾通道抑制能够引起心室延迟复极[长QT间期综合征(LQTS)],并可能引发尖端扭转性室性心动过速(TdP)等致命性心律失常,甚至引发猝死。② 瞬间外向钾电流(Ito)出现在极化早期,参与动作电位的早期复极化,激活与失活都十分迅速。但此通道仅去极化明显才激活,并且产生的电流无整流特性。③ 起搏电流(If)是窦房结、房室结和希-浦系统的起搏电流之一,是超级化激活的内向整流,并具有时间依赖性。

2 氯喹的心脏毒性

2.1 一般资料

一项针对16个国家45份氯喹相关致死性心脏损害的报告[12]显示,氯喹致死的主要原因是心力衰竭、心搏骤停、心肌梗死、心肌病,单次大剂量用药的主要表现为心律失常,长期小剂量用药往往引发心肌病。2020年4月24日美国食品药品管理局(FDA)网站[16]发布消息称已知羟氯喹和氯喹会增加患者发生TdP的风险并发出用药建议,即警惕这类药物治疗新型冠状病毒感染的风险,特别是及时关注药物相互作用对QT间期的影响。此外有研究[8, 12]指出,羟氯喹单药使用或与大环内酯类药物联用,均会增加患者室性心律失常发生率,故2020年5月世界卫生组织(WHO)宣布暂停一切羟氯喹治疗新型冠状病毒肺炎试验。WHO药物不良反应数据库资料分析结果显示,相比于其他药物,羟氯喹、氯喹更能使患者QT间期延长[17]和/或发生室性心动过速(包括TdP)[18-19]。刘清扬等[20]基于FAERS数据库对氯喹和羟氯喹的心脏不良事件进行分析,发现氯喹和羟氯喹常见且严重的心脏不良事件是心脏传导阻滞、QT间期延长、低血压和心肌疾病。

2.2 临床表现及机制

2.2.1 氯喹与心律失常: 机体功能正常维护的前提是离子通道形态、结构、功能正常,故离子通道的变化必然会引起离子通道疾病的发生。心肌离子通道功能或蛋白表达异常,会影响离子电流的幅度和特性,使心肌细胞的电活动发生异常,因此往往表现为心律失常。氯喹引起的心律失常主要体现为心脏传导障碍[21], 常先表现为左前分支、左后分支[22]等分支阻滞或束支阻滞(常以右束支多见)[23], 药程长的患者多进展为完全性房室传导阻滞[24]。氯喹产生的房室传导异常归因于对希氏束(His束)系统的损伤[25]。研究[26]显示,氯喹引起的心脏传导阻滞,即使停药一般也不可逆转。氯喹对IK-Ach的阻断可在心房颤动中发挥类似的抗心律失常作用,然而抑制IK-Ach可能会促进房室传导和心房颤动期间心室率的增加。同时,氯喹对钠通道也有阻滞效应,可呈浓度依赖性方式延长PR间期和QRS时程,因此在传导系统受损的情况下,氯喹有可能加重心脏的传导障碍。从病理生理机制出发,这种心脏传导障碍可能与溶酶体在心脏传导系统中沉积有关[27]。QT间期延长也是氯喹心脏毒性中常见的心律失常类型。研究[28]表明,在离体的猫心室肌细胞中,当氯喹浓度为3～10 μmol/L时,动作电位呈浓度依赖性延长,静息电位降低,对于电压钳下的猫心室肌细胞,氯喹可阻滞内向整流钾通道(IK1)、快速激活整流钾通道(IKr)、钠通道、L型钙通道(阻滞效应由大至小依次为IK1、IKr、钠通道、L型钙通道)。CAPEL R A等[29]用膜片钳实验证实了氯喹对这些离子通道的阻滞作用。氯喹通过对IK1的阻滞影响稳定静息膜电位和心脏动作电位的复极。IKr阻滞是药物诱导的长QT综合征的主要原因,其阻滞效应与氯喹直接阻滞hERG通道有关[30]。WAGNER M等[31]研究了氯喹对单个心外膜心肌细胞快速瞬态外向电流Ito的影响,发现氯喹是Ito的开放通道阻滞剂。这些离体细胞实验结果表明氯喹对多个离子通道起阻滞作用,其中对钾通道的阻滞效应使QT间期延长[32]。这为氯喹引起的QT间期延长、传导障碍及自律性提高提供了细胞机制方面的证据,提示氯喹可致心律失常。另外氯喹与奎尼丁药物有共同化学结构(4-氨基喹啉)[33], 也可发挥“类奎宁”作用[28], 在生理剂量下,可导致心电图T波变平、QT间期延长和心律失常[32]。值得注意的是, QT间期的延长与TdP紧密相关, TdP心电图显示多形性室性心动过速,这种心律失常的分期和分类都及其复杂[34]。这种心律失常极其凶险,尤其易致LQTS患者猝死,临床中应注意避免。研究[35]显示,部分患者可发生窦性心动过缓。膜片钳研究[29]证实,羟氯喹可直接阻滞窦房结细胞If,低浓度时只降低窦房结细胞舒张期的去极化速率,当体内累积药物达到一定浓度时,会降低窦房结自发动作电位频率,出现窦性心动过缓。上述机制可能与氯喹/羟氯喹所致窦性心动过缓或病态窦房结综合征有关。

2.2.2 氯喹与低血压: 口服正常剂量的氯喹并不会引发低血压,但过量口服或快速静脉注射时,有些患者的心脏毒性反应表现为急性低血压[28, 36-38], 其直接原因为血管舒张和心肌收缩力下降[37]。研究[38]显示,这种低血压的机制与药物的α受体阻滞作用和引发一氧化氮及组胺释放有关。从离子通道角度分析,氯喹是hERG钾通道的开放通道阻滞剂[30], 而hERG钾通道除与LQTS和肿瘤有关外,还对平滑肌细胞的兴奋性调节、血压的一些调控途径和介导的信号途径起着重要作用,例如血管紧张素、一氧化氮和肾上腺素受体阻滞剂都参与了hERG钾通道功能的调节[39], 故推测氯喹引起的低血压可能与此相关。此外,当心肌细胞中的KATP处于氧化应激状态时, KATP电流激活导致动作电位缩短,钙离子内流受限,心肌收缩力下降,从而使血管平滑肌能量消耗减少,表现为血压下降[40]。氯喹引起的低血压往往比较危急,也有很多氧化应激的细胞学表现,可能是因为有KATP的参与。

2.2.3 氯喹与心肌病: 氯喹引起的心脏不良反应包括几种常见的心肌病,例如限制性心肌病、肥厚性心肌病、充血性心肌病。氯喹所致心肌病一般不单发表现,常伴有不同程度的心脏传导阻滞,分子细胞水平上表现为心肌离子流的改变,多数患者停药后病变会好转。但根据氯喹的半衰期长、表观分布体积大的药动力学特性,药物代谢缓慢,心肌病需要较长时间才能康复[36]。此类患者病理检查结果显示心肌细胞肥大和空泡化细胞质,并伴有原纤维结构的紊乱[41-42]。电子显微镜检查显示大量板层状、同心圆状、曲线状结构积累的溶酶体,并且这些变化优先在心脏间隔发现[27], 这可能提示氯喹引起的心肌病中有传导系统的参与。目前,氯喹诱导心肌病的病理生理机制尚未完全明确,有研究[43]观察超微结构发现高剂量氯喹和羟氯喹可通过破坏线粒体使溶酶体活性受到抑制,进而加重压力超负荷(PO)的氧化应激和自身活动损伤,引起心脏毒副作用。

3 总结与展望

综上所述,氯喹所致心脏不良事件缺乏特异性,其中重要且常见的是心脏传导阻滞、QT间期延长和心肌疾病,此外还要警惕氯喹所致TdP的发生风险。氯喹可阻滞IK1、IKr、钠通道、L型钙通道、Ito、IK-Ach等通道,使心肌细胞中离子流发生改变,从而引起心肌电生理活动异常,临床表现为心律失常。氯喹通过对his传导系统的直接损伤,造成房室传导阻滞的异常,加之氯喹对钠通道和 IK-Ach具有阻滞效应,可能会加重心脏传导障碍。氯喹还通过对IK1、IKr等钾通道的阻滞产生效应,其中对IKr的阻滞与其直接阻滞hERG通道可使动作电位延长,引起QT间期延长; 羟氯喹可直接阻滞窦房结细胞If, 这可能是其引起窦性心动过缓的原因。此外,氯喹引起的急性低血压可能与其阻滞hERG钾通道和KATP的应激激活有关,所诱发的心肌病常有心脏传导系统的参与,伴有离子通道电流的改变。

目前,研究者还在不断探索氯喹对心肌细胞的影响,氯喹心脏毒性的机制尚无定论,但不可否认氯喹在免疫系统疾病、病毒性疾病的治疗中具有经济、有效的特性。未来,研究者还应继续深入探讨氯喹影响离子通道的具体环节,以便使该药更好地服务于临床,尽量避免不良反应的发生,并为实现临床用药的精准化和个体化提供理论依据。