李棒棒,王 静*

(1.天津中医药大学第一附属医院,天津 300193;2.国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300193)

小柴胡汤出自张仲景所著《伤寒论》,由柴胡、黄芩、半夏、人参、 炙甘草、生姜、大枣七味中药组成,其功效为和解少阳、扶正祛邪,主治少阳病之半表半里证。方中柴胡、黄芩一散一清,疏肝解郁,透泄少阳邪热;半夏、生姜辛开温散,有通利腑气、和胃安胆之功;人参、大枣、炙甘草补虚培元,健旺中土而御邪内传。全方寒热并用、攻补兼施、调达上下、宣通内外,在和解少阳的基础上调节人体气机的升降出入,并使机体的偏热偏寒、偏盛偏衰状态得以纠正,在治疗消化系统疾病方面疗效显著[1]。本研究通过梳理相关文献,对小柴胡汤治疗消化系统疾病的临床应用和机制进行综述,以期服务于临床与科研,拓展小柴胡汤的临床应用范围。

1 小柴胡汤的药理学研究

现代药理学对小柴胡汤进行了颇为详细的研究,其治疗消化系统疾病的有效靶点从以下几个方面得到了阐释:①调节胃肠道激素水平,改善胃肠动力[2-3];②提高机体抗氧化能力,增强胃肠道黏膜的防御力[4-5];③调节脑肠轴-肠道菌群,维持消化系统稳态[6-8];④减轻炎症反应,加速损伤黏膜修复[9-10];⑤增强机体免疫,抑制HBV病毒复制[11-12];⑥控制感染作用,抑制幽门螺杆菌等[13-14]。小柴胡汤在治疗功能性消化不良、反流性食管炎、胆汁反流性胃炎、慢性胃炎、溃疡性结肠炎、慢性乙型肝炎、慢性胆囊炎等疾病时,因药理作用与这些疾病发病机制有一致性,其临床疗效显著,值得推广应用。

2 小柴胡汤治疗消化系统疾病

2.1 功能性消化不良

功能性消化不良是指具有上腹痛、上腹胀、早饱、上腹部烧灼感、食欲不振、嗳气、恶心、呕吐等慢性消化不良症状,且无器质性、系统性或代谢性疾病的一种临床综合征[15]。功能性消化不良属中医“胃痞”“胃脘痛”范畴,与感受外邪、饮食不节、情志失调、 劳倦或久病、先天禀赋不足有关,常表现为肝郁脾虚、肝胃不和,而临证常见的“食欲不振”恰与小柴胡汤证 “默默不欲饮食”“心下满,口不欲食”相吻合。中医治疗功能性消化不良多着眼于疏肝、健脾、和胃,小柴胡汤疏肝健脾、和胃降逆,其中君药柴胡疏泄横逆之肝气,黄芩、半夏、生姜辛开苦降,调脾胃之气机,人参、大枣、炙甘草甘补脾胃。诸药合用,使脾升胃降、气机通畅,其症自除[16]。

有大量研究表明,小柴胡汤可有效治疗各种证型的功能性消化不良。刘晓勤[17]研究发现,对于肝郁脾虚型功能性消化不良患者,采用小柴胡汤加减治疗有确切的效果,且安全性高,邓素萍等[18]所做研究支持了这一观点。同时易志忠[19]发现小柴胡汤加减能有效缓解肝胃不和型功能性消化不良的临床症状,并可改善焦虑抑郁状态,提高患者生活质量。此外,多项研究表明多潘立酮联合小柴胡汤可提高血清胃泌素、胃动素水平,加速胃肠运动,缓解功能性消化不良患者胃脘部痞满、食欲不振等临床症状[2,3]。邹毅成等[20]研究发现,对于肝胃不和型功能性消化不良患者,马来酸曲美布丁联合加味小柴胡汤可通过降低神经递质5-羟色胺、血浆神经肽S受体1及血管活性肠肽水平降低内脏高敏感性,并可抑制炎性反应、改善胃肠运动功能。除了临床试验外,基础实验也对小柴胡汤加减治疗功能性消化不良具体机制进行了有益探索。戴维[6]在大鼠实验中发现小柴胡汤可通过上调下丘脑、脊髓、胃肠等组织产生的胃促生长素、P物质,下调血管活性肠肽蛋白表达,从而维持脑与肠的动态平衡,有效改善胃肠动力。

2.2 反流性食管炎

反流性食管炎是因胃与十二指肠的内容物反流入食管,从而导致食管黏膜组织损害的一种胃食管反流病,亦是消化系统的常见病、多发病。其机制与下食管括约肌松弛、食管蠕动功能减弱和廓清能力下降、反流物攻击、内脏高敏感性等多种因素有关[21]。反流性食管炎中医病名为“吐酸”“噎膈”,且食管在中医属于胃的范畴。脾失健运,肝胆失于疏泄,肝气横逆犯胃,胃失和降,从而导致少阳枢机不利,反酸烧心、嘈杂灼痛,发为此病[22]。《素问·至真要大论篇》曰:“少阳之胜,热客于胃,烦心心痛,目赤欲呕,呕酸善饥……”可见自古便有反流性食管炎与少阳病之间存在强烈相关性的记载,而小柴胡汤能调寒热、安胃气、和少阳,疏通反流性食管炎之少阳枢机不利。

阮琪等[23]系统评价后认为,小柴胡汤加减治疗反流性食管炎较常规西药治疗,能明显改善反酸、烧心等临床症状,且不良反应少、安全性高。高平[24]研究发现,小柴胡汤加减治疗反流性食管炎的临床效果优于雷贝拉唑钠肠溶片联合多潘立酮片治疗,且患者不良反应发生率较低。赵英华等[25]研究发现,小柴胡汤加减治疗反流性食管炎较多潘立酮片联合盐酸雷尼替丁胶囊,能明显改善临床症状,缩短治疗时间。LI Z等[26]研究证实,加味小柴胡汤能增加食管下括约肌压力、减少无效吞咽、调整食管运动的协调性、提高食管廓清率,从而有效治疗胃食管反流病,而反流性食管炎正是胃食管反流病的一种。同时,研究发现,小柴胡汤加减治疗肝胃郁热型、肝胃不和型反流性食管炎有效率高,优于传统的口服质子泵抑制剂治疗方案[27-28]。且多项临床试验表明,小柴胡汤加减联合雷贝拉唑治疗肝胃不和型反流性食管炎临床效果较优[4-5],可提高血清中超氧化物歧化酶、总抗氧化能力水平,抑制丙二醛的生成,增加食管黏膜的防御能力。

2.3 胆汁反流性胃炎

胆汁反流性胃炎是由于大量含有胆酸、溶血磷脂酰胆碱、胰酶的十二指肠液反流入胃,引起胃黏膜表面黏液屏障受损、黏膜充血水肿等一系列病理改变的慢性胃炎特殊类型,其临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐等。现代研究认为胆汁反流性胃炎病因复杂,主要涉及幽门功能不全、胃肠协调运动障碍、胃排空延迟、胆道感染或胆汁逆流、胆囊功能异常等[29]。中医学中并无胆汁反流性胃炎病名,多将其归入“胆瘅”“呕吐”“胃脘痛”等范畴,其基本病机为情志不畅、肝郁气滞、饮食不节或素体脾胃虚弱等原因导致的中焦气机郁滞、肝胆失于和降、肝气犯胃、胆汁上逆于胃[30],而小柴胡汤疏利三焦、调畅气机、和胃安胆,可治疗胆汁反流性胃炎。

实验研究表明,小柴胡汤治疗胆汁反流性胃炎具有靶点多样化的特点[29,31-33],一方面可促进血清胃动素的分泌,抑制血清胃泌素、胆囊收缩素的分泌;另一方面可调节一氧化氮、超氧化物歧化酶水平以参与机体自由基代谢,达到抗氧化效果。同时有大量临床研究对小柴胡汤治疗胆汁反流性胃炎的有效性进行了验证。周永池[34]研究发现,小柴胡汤加减治疗胆汁反流性胃炎的有效率高于马来酸曲美布汀片组,且安全性高。刘富森[35]研究发现,小柴胡汤联合西药奥美拉唑肠溶胶囊和枸橼酸莫沙必利分散片治疗胆汁反流性胃炎较单纯西药组有效率更高。宋旭祖[36]对胆汁反流性胃炎患者应用小柴胡汤加减治疗,在提高临床治疗效果的同时降低了复发率。

2.4 慢性胃炎

慢性胃炎是一种由多种病因引起的胃黏膜慢性炎症或萎缩性病变疾病,幽门螺杆菌感染是其最常见的病因[37]。慢性胃炎属于中医 “胃脘痛” “痞满” “嘈杂”等范畴,多与外邪干胃、饮食内伤、情志不畅、脾胃虚弱等有关[38]。而小柴胡汤具有疏肝和胃、清解郁热之效,可有效治疗多种证型的慢性胃炎,如肝胃不和、肝胃郁热等。

小柴胡汤治疗慢性胃炎的作用机制可能与抑制幽门螺杆菌、减轻炎症反应、加速损伤黏膜修复、增强胃黏膜屏障功能、改善胃肠动力等有关。马勇[39]通过临床试验发现,肝胃不和型慢性浅表性胃炎采取加味小柴胡汤治疗,可有效改善患者临床症状,且安全性高。董昕东等[40]通过临床试验证实,小柴胡汤加味治疗慢性浅表性胃炎肝胃郁热型、肝胃不和型疗效优。周卫闯[9]采用小柴胡汤合四君子汤联合质子泵抑制剂治疗慢性浅表性胃炎,可提高血清表皮生长因子、前列腺素E2水平,临床效果显著、安全性高。胡于琴[10]研究发现,小柴胡汤加减联合奥美拉唑治疗慢性胃炎疗效显著,相较单一使用奥美拉唑而言,可显著提高患者血清表皮生长因子水平,同时降低血清Bcl-2、胃黏膜氧化酶-2和P-p65表达水平,提高患者生活质量。耿蕾等[41]研究发现,小柴胡汤加减联合维生素B2治疗肝郁犯胃型慢性胃炎患者可通过调节胃泌素-17、胃促生长素、胃蛋白酶原Ⅰ及胃动素、乙酰胆碱酯酶水平,有效缓解临床症状。

2.5 溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎是一种以结直肠黏膜连续性、弥漫性炎症为病理特征的慢性非特异性肠道炎症性疾病,其病因多样化,主要与遗传、环境、感染、免疫、肠道菌群及黏膜完整性等因素有关,临床表现为腹泻、腹痛、黏液脓血便、里急后重等[42]。此病归属中医“久痢”范畴,基本病机是湿热瘀毒蕴结肠道,气机阻滞,损伤肠络导致腐败化疡和脓血[43]。

《伤寒论》云:“阳明病,发潮热,大便溏,小便自可,胸胁满不去者,与小柴胡汤”,指出小柴胡汤可治疗“热重下利”之症,其作用机制在现代研究中亦有所阐述。卜思媛等[44]研究证实,小柴胡汤加减治疗大肠湿热型溃疡性结肠炎临床疗效确切。陈佳等[45]研究发现,小柴胡汤合桃花汤治疗溃疡性结肠炎,能显著降低炎症因子血清肿瘤坏死因子-α、超敏C反应蛋白、白介素-6等炎症因子水平,升高白介素-10水平,临床疗效确切。李又春等[7]研究发现,小柴胡汤联合美沙拉嗪治疗急性期溃疡性结肠炎在改善临床症状、提高疗效方面较单一使用美沙拉嗪更优,其作用靶点呈现多样性特征:①抑制肠道炎症反应:血清肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、大便白细胞计数、C反应蛋白、粪便钙卫蛋白降低,而抑炎因子白介素-10和转化生长因子β1升高;②调节肠道菌群丰富度:乳果糖氢呼气试验阳性率、细菌内毒素降低;③减轻肠黏膜屏障损伤:二胺氧化酶、血清D-乳酸降低。

2.6 慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎是一种感染乙型肝炎病毒后发生的慢性传染性肝脏疾病,具有进展性、隐匿性、复杂性的特点,发病率高、病程长,不易治愈[46]。中医将其纳入“胁痛”“积聚”“肝着”范畴,此病患者多素体虚弱,加之情志不遂、饮食不洁、邪毒侵袭等诱因导致肝郁脾虚、肝络失和,其临床表现为胁肋胀痛、纳呆呕恶、口苦等,此正与张仲景对小柴胡汤典型症状的描述“胸胁苦满,嘿嘿不欲饮食,心烦喜呕”相对应。

小柴胡汤疏肝健脾、和络止痛,兼扶机体之正气、驱入侵之邪毒,可增强机体免疫,改善肝功能,抑制乙肝病毒复制,抑制肝纤维化,相关理论已得到大量临床试验证实[12,47-49]。冯珍等[50]研究发现,小柴胡汤加味治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎时,可显著改善患者临床症状,降低乙型肝炎病毒表面抗原定量。吴坤显[51]临床研究发现,加味小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎较单用拉米夫定有效率更高。同时,有研究发现,小柴胡汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎,较单用恩替卡韦治疗疗效更优,可明显改善患者胁痛、易怒、恶心呕吐、胸闷腹胀、身目发黄等临床症状,亦可在一定程度上提高患者血清谷丙转氨酶复常率、血清乙型肝炎病毒e抗原及HBV-DNA转阴率[52-54]。

慢性乙型肝炎并发症较多,若未及时干预则可能进行性加重,以肝细胞炎性坏死、肝纤维化、肝硬化、肝癌、肝性脑病的方式显现。Nrf2是拮抗氧化应激的主要调节因子,有实验对四氯化碳诱导的肝脏纤维化大鼠模型施以小柴胡汤,发现可通过上调Nrf2通路以抑制活化的肝星状细胞,改善肝功能和纤维化程度[55,56];另有研究发现,小柴胡汤亦可通过上调该通路来减轻硫代乙酰胺诱导的肝性脑病星形胶质细胞水肿[57]。

2.7 慢性胆囊炎

慢性胆囊炎是由胆囊结石(以胆固醇结石为主)、细菌感染、胆囊排空障碍等引起的一种以胆囊炎性病变为特征的消化系统常见疾病[58]。慢性胆囊炎属中医“胆胀”“胁痛”“黄疸”范畴[59],发病多与饮食不节、嗜食肥甘厚味、湿热之邪壅滞中焦、外邪侵袭、情志失调有关。该病基本病机为湿热内蕴、气机郁滞、胆降失常,小柴胡汤全方疏肝利胆、胆胃同治,且方中人参、大枣、炙甘草健旺中土,正合慢性胆囊炎迁延日久所致的中焦虚弱。且早在东汉已有记载小柴胡汤可治疗慢性胆囊炎常见的黄疸症状,《伤寒论》云:“阳明中风,脉弦浮大而短气,腹都满,胁下及心痛,久按之气不通,鼻干不得汗,嗜卧,一身及面目悉黄……与小柴胡汤。”《金匮要略》亦云:“诸黄,腹痛而呕者,宜柴胡汤。”

此外,大量临床研究为小柴胡汤治疗慢性胆囊炎提供了依据。李珂等[60]研究发现,小柴胡汤加减能够有效改善慢性胆囊炎患者临床症状。吴波[61]发现,较常规西医治疗,小柴胡汤加减不仅能治疗慢性胆囊炎,且安全性高。另有多项研究发现,采用小柴胡汤加减治疗肝郁气滞型慢性胆囊炎患者,临床疗效优,且安全性高,复发率低[62-63]。王婵[64]研究发现,小柴胡汤联合熊去氧胆酸组较单用熊去氧胆酸能明显缓解慢性胆囊炎合并胆结石患者的临床症状,降低血清总胆汁酸、胆红素、总胆固醇水平,改善肝功能、胆囊功能。既往小柴胡汤治疗慢性胆囊炎多着眼于该方抑制炎症反应、控制感染的作用,随着现代研究的进一步深入,已发现多个小柴胡汤治疗胆囊炎的新靶点,如降脂、抗感染、调节机体免疫功能等[65]。

3 结语

小柴胡汤是和解少阳法之代表方,全方寒温并用,攻补兼施,在和解少阳的基础上调节人体气机,肝脾同治、胆胃同调,促使机体功能协调统一。灵活应用小柴胡汤治疗多种消化系统疾病,临床疗效显著,可改善机体中医临床证候,且不良反应小,复发率低,具有一定的研究价值与应用前景。但以往实验研究也存在临床试验样本量太小,设计不严谨以及未进行长期跟踪等问题,今后应致力于开展更大样本量、更科学、更严谨的多中心随机化临床试验研究,为临床治疗提供有力依据。在基础研究方面,小柴胡汤治疗消化系统疾病的药理作用从调节胃肠激素水平、提高机体抗氧化能力、调节脑肠轴-肠道菌群、减轻炎症反应和增强机体免疫力等方面得到了阐释,但相关研究有限,结论具有一定的局限性。对此,未来应加大基础实验力度以阐明具体机制,同时应积极探索小柴胡汤对消化系统疾病新的作用靶点,以期为临床研究提供新思路。