铁文静 金爱花

据国际癌症研究机构的最新统计数据，结直肠癌的发病率在全世界居第3 位，死亡率居第2 位[1]。大约20%的患者在诊断结直肠癌时发现有转移。美国国家癌症研究所报道，局限性结直肠癌患者5 年生存率为90.6%，转移性结直肠癌仅为14.7%[2]。因此，对结直肠癌转移相关危险因素进行预测，不仅能减轻患者经济负担及疾病的痛苦，也能在发生转移前选择更合适的治疗方案，从而延长患者生存期，降低病死率。目前有证据表明部分分子标志物可以预测结直肠癌转移：如LAMβ1、APRC4、CAFs[3-4]。然而，在现实方法论中，这些均为具有挑战性的技术，因支持其在日常临床中使用的数据不足，普遍应用的可能性极小，所以应探寻其他可靠、简单、快速且经济的预测结直肠癌转移的信息。姚青林等[5]研究发现NLR、CAR、PLR 水平与大肠癌淋巴结转移呈正相关。Xing 等[6]发现PLR与大肠癌发生、发展及转移呈正相关。另有研究发现CEA 与结直肠癌患者肺部和肝脏的远处转移有关[7]。鉴于此，本研究回顾性分析结直肠癌患者的临床资料，探究预测结直肠癌转移有价值的因素，以期为疾病的诊断及治疗提供新参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性选取2012 年6 月至2022 年6 月就诊于延边大学附属医院，经明确诊断的551 例结直肠癌患者的临床资料。纳入标准：1）患者确诊同时确定存在转移，并证实结直肠癌转移相关。2）既往未行任何抗肿瘤治疗。3）所收集的资料为患者首次就诊于延边大学附属医院的资料。排除标准：1）同时罹患其他原发恶性肿瘤、既往罹患恶性肿瘤的患者。2）合并严重疾病：如多器官功能衰竭，严重感染，严重创伤患者。3）临床资料缺失、不完整患者。本研究经延边大学附属医院医学伦理委员会审批同意（延医伦理2023205 号）

1.2 方法

研究设计收集551 例结直肠癌患者的年龄、性别；CEA、CA199、CA125；中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、C 反应蛋白、白蛋白、胆汁酸，并计算出NLR、PLR、PAR、CAR，全身免疫炎症指数（SII）=中性粒细胞*血小板/淋巴细胞；肿瘤原发部位、最大直径、分化程度、肿瘤类型、组织分型。551 例患者通过术中和（或）影像学检查明确转移的纳入转移组共247 例，未出现转移的纳入非转移组共304 例。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。分类变量以百分比、例数表示，运用χ2检验分析组间差异。应用Kolmogorov-Smirnov 检验数据正态性。运用Mann-Whitney 检验、Kruskal-Wallis 检验分析不服从正态分布的数据的组间差异。运用Forward Stepwise（Condition）方法筛选联合预测变量。运用多因素Logistic 回归分析可能影响结直肠癌转移的因素。绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）分析预测结直肠癌转移因素的价值。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 结直肠癌转移相关因素的单因素分析

全部患者年龄为30～90 岁。男性340 例，女性211 例，男女比约为1.5∶1。两组在年龄、性别、肿瘤组织分型、中性粒细胞、血小板、白蛋白、胆汁酸、PAR 的差异无统计学意义（P＞0.05）。两组在肿瘤类型、肿瘤分化程度、肿瘤原发部位、肿瘤最大直径、CEA、CA125、CA199、淋巴细胞、C 反应蛋白、PLR、NLR、CAR、SII 的差异具有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 非转移组和转移组患者一般资料

2.2 联合预测模型筛选及其对结直肠癌转移的预测价值

从有统计学意义的单因素中筛选出CEA、CA125、C 反应蛋白、PLR 并建立四项联合预测模型（CEA+CA125+C 反应蛋白+PLR），同时绘制ROC 曲线（图1）。结果提示，联合预测模型曲线下面积最大，为0.665，综合灵敏度、特异度来看，联合对结直肠癌转移的预测价值更优越（表2）。

图1 联合预测模型及包括的各单项ROC 曲线

表2 筛选指标单独及联合预测对结直肠癌转移的预测价值

2.3 联合预测模型指标的多因素Logistic 回归分析

以是否发生结直肠癌转移为因变量，采用Forward Stepwise（Condition）方法从有统计学意义的单因素中筛选出的CEA、CA125、C 反应蛋白、PLR 为自变量，进行多因素分析（表3）。结果提示：CEA＞8.82、C 反应蛋白＞18.82、PLR＞189.18（P＜0.05，OR＞1）时更容易发生转移（临界值见表2）。CEA、C 反应蛋白、PLR 是结直肠癌转移的独立危险因素。

2.4 单纯肝转移、单纯淋巴结转移影响因素的单因素分析

根据结直肠癌患者发生转移的部位不同，分为单纯肝转移组（32 例）、单纯淋巴结转移组（178 例）、多部位转移组（20 例）、其他部位转移组（17 例）。其中根据统计学方法要求，排除多部位转移组和其他部位转移组两组。与非转移患者相比，3 组间在年龄、性别、肿瘤最大直径所占比值差异均无统计学意义（P＞0.05）；3 组间在肿瘤原发部位、肿瘤组织分型、肿瘤分化程度、肿瘤类型、CEA所占比值差异具有统计学意义（P＜0.05）。CA125 在单纯肝转移组与非转移组间、单纯淋巴结转移组与单纯肝转移组间的差异具有统计学意义。淋巴细胞在单纯肝转移组与非转移组间差异具有统计学意义。C 反应蛋白、PLR、CAR 在单纯淋巴结转移组与非转移组间、单纯肝转移组与非转移组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。CA199、血小板、白蛋白在3 组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 三组间结直肠癌患者的肿瘤特征分析

2.5 单纯肝转移、单纯淋巴结转移多因素Logistic 回归分析

经单因素分析后，将具有统计学意义的指标：肿瘤原发部位（左半结肠、直肠），肿瘤类型（溃疡型、隆起型）、CEA、CA125 与中分化、高分化、肿溃疡型、隆起型、PLR 分为两组进行多因素分析。CEA、CA125为结直肠癌单纯肝转移的独立危险因素（OR＜1，P＜0.05）；PLR 为结直肠癌单纯淋巴结转移的独立危险因素（OR＜1，P＞0.05）。见表5。

表5 单纯肝转移、单纯淋巴结转移危险因素分析

2.6 单纯肝转移、单纯淋巴结转移危险因素的预测价值

单纯肝转移独立危险因素CEA 的ROC 曲线下面积比独立危险因素CA125 面积大（图2）。综合看与CA125 相比，CEA 对结直肠癌单纯肝转移的预测价值更优越（表6）。单纯淋巴结转移独立危险因素PLR 的ROC 曲线，见图3。PLR 对结直肠癌单纯淋巴结转移存在预测价值（表6）。

图2 单纯肝转移危险因素的ROC 曲线

图3 单纯淋巴结转移危险因素PLR 的ROC 曲线

表6 单纯肝转移、单纯淋巴结转移危险因素ROC 曲线分析

3 讨论

结直肠癌与其他实体瘤一样，转移是其生存率低的重要因素。随着大众对健康体检的重视及医疗技术的进步，结直肠癌患者的生存率有所提高，但转移导致的死亡在恶性肿瘤相关的死亡人数中仍占比很高[8]。若能对结直肠癌患者发生转移的风险进行预测，在调整患者治疗方案，避免错失最佳治疗时机，改善患者预后等方面有重要意义。

Xie[9]发现＜40 岁的患者淋巴结转移的风险更高。对于结直肠癌的年轻患者，应尽早尽快评估病情，考虑更积极有效的治疗策略。Alyabsi 等[10]回顾性分析发现，37.59%的女性和30.26%的男性诊断为转移性结直肠癌，且女性患者发生转移的可能性比男性高20%。本研究结果显示性别与结直肠癌转移无显著性差异（P＞0.05），与既往研究不符。提示尽管所有患者均能从结直肠癌筛查中受益，但女性人群可能从针对性筛查中受益更大，对女性人群进行早期筛查更为重要。

有研究发现，结直肠癌组织分型中，中分化占比更高（82.8%），此外低分化被证明是70%的结直肠癌患者死亡的独立危险因素[11]。本研究结果提示中分化患者达478 例，占比更高（86.8%），低分化患者转移率（76.5%）较中分化患者转移率（41.6%）高（P＜0.05），故在临床上应多警惕结直肠癌低分化患者，完善该类患者的治疗方案，尽可能改善预后。右侧和左侧结直肠癌之间存在分子及胚胎学的差异，这可能导致肿瘤侵袭性不同。随着实体瘤瘤体增大，其向周围组织及血管的浸润可能性增加。鲁飞[12]研究结果表明肿瘤大小、肿瘤位置与结直肠癌转移复发相关，且为转移复发的独立危险因素。本研究也发现肿瘤大小、肿瘤原发部位与转移相关。因此在结直肠癌治疗和疾病监测中，肿瘤大小和位置可为预后及肿瘤进展情况提供参考。

CEA 是一种参与细胞黏附的人类糖蛋白，具有胚胎抗原性，在多种恶性肿瘤中过度表达，尤其在结直肠癌中表达更显著。有报道显示术前CEA 升高与结直肠癌的远处转移有关[13]。张鑫东等[14]研究结果表明，与非转移组相比，淋巴结转移、肝转移结直肠癌患者血清CEA 浓度更高（P＜0.05）。本研究结果示单纯肝转移组、单纯淋巴结转移组、非转移组3 组间CEA水平具有统计学差异（P＜0.05）。且多因素分析结果证实CEA 是结直肠癌转移的独立危险因素。同时也发现CEA 是单纯肝转移的危险因素，因此CEA 对结直肠癌病情监测具有重要意义。

Koper-Lenkiewicz 等[15]研究发现与淋巴结转移、肝转移患者相比，无转移的结直肠癌患者的C 反应蛋白水平分别低5.2 倍、9 倍，C 反应蛋白水平升高与结直肠癌的肿瘤侵袭性、癌症进展和较高复发率相关。本研究发现C 反应蛋白与CRC 转移相关（P＜0.05），且多因素分析结果表明C 反应蛋白是结直肠癌转移的独立危险因素（P＜0.05 且OR＞1）。

近年，淋巴细胞、血小板、中性粒细胞等指标在许多结直肠癌转移相关研究中得到重视，其全面反映了机体抗肿瘤免疫平衡被打破并最终演变成肿瘤进展时的炎症状态变化。与单个指标评估相比，NLR 和PLR 可以更全面地评估结直肠癌炎症免疫系统的失衡[16]。PLR 升高是血小板增加和/或淋巴细胞减少的结果。Chen 等[17]发现PLR 升高与结直肠癌肿瘤分期级别高、淋巴血管浸润有关。本研究结果显示，PLR与结直肠癌转移相关（P＜0.05），多因素回归分析示PLR 是结直肠癌转移的独立危险因素，同时也发现PLR 是单纯淋巴结转移的独立危险因素（均P＜0.05，OR＞1）。

综上所述，CEA、C 反应蛋白、PLR、CEA+CA125+C 反应蛋白+PLR 对结直肠癌转移有预测价值。CEA、CA125 对结直肠癌单纯肝转移有预测价值。PLR 对结直肠癌单纯淋巴结转移有预测价值。上述指标作为结直肠癌转移相关的生物标志物，对发生转移的风险进行早期评估，为临床医生确定可能从强化治疗（包括药物、免疫、靶向抗肿瘤治疗、放射疗法、扩大手术范围）中受益的患者个体并及时完善个体治疗策略非常重要。

本研究通过统计分析肯定了一些因素对结直肠癌转移的预测价值，但仍存在一定的局限性：本研究是一项单中心回顾性分析，部分数据呈非正态分布，且不可避免数据收集及统计存在混杂因素，以上可能导致结论存在一定程度偏倚，如血小板、胆汁酸、中性粒细胞与结直肠癌转移相关性的结果与既往文献及预期结果存在差异。鉴于以上，需要大样本数据及多中心分析研究，进一步证实初步结果的准确性并证实其他更多因素与结直肠癌转移的相关性。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。