孙佳彬 刘梦 陶晓倩 张强 雷静文 程岚 张纯刚

【摘 要】 目前中药应用于临床主要以复方药物为主，而研究中药复方药动学对中药复方安全、有效地应用于临床起到关键作用。但中药复方制剂因其药效成分、作用机制复杂等特点，在临床前的药动学研究中遇到了许多难题。文章从研究中药复方药动学的历史进程出发，阐述了中药复方药动学的研究思路、研究方法、中药复方剂型药动学的研究进展，以期为中药复方药动学的多元化、全面化发展提供新思路。

【关键词】

中药复方制剂；药物动力学；研究思路；研究方法

【中图分类号】R283 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2023）11-0070-06

Abstract：At present， the clinical application of traditional Chinese medicine is mainly compound drugs， and the study of pharmacokinetics of compound preparations of traditional Chinese medicine plays a key role in the safe and effective application of traditional Chinese medicine in clinical practice. However， due to the complexity of pharmacokinetic components and mechanism of action， compound preparations of traditional Chinese medicine have encountered many difficulties in preclinical pharmacokinetic research. Based on the historical process of studying the pharmacokinetics of compound preparations of traditional Chinese medicine， this paper expounds the research progress of the pharmacokinetics of them，including the research ideas， research methods and the pharmacokinetics of compound preparations of traditional Chinese medicine， in order to provide new ideas for the diversified and comprehensive development of the pharmacokinetics of compound preparations of traditional Chinese medicine.

Keywords：Compound Preparation of Traditional Chinese Medicine; Pharmacokinetics; Research Ideas; Research Methods

目前中药应用于临床主要以复方为主，因其多种药物间配伍的整体性，能够发挥协同作用，临床疗效好［1-2］，但同时临床应用后可能涉及到多种成分互相作用引起的药效或毒性改变［3］。如Shen等［4-5］研究发现芍药甘草汤中芍药与甘草共煎后，芍药苷与甘草酸等12个组分的血药浓度峰值Cmax分别提升了1.32～2.86倍，并且进一步研究发现甘草可能促进芍药组分的吸收。故对中药复方进行药动学研究已成为时下研究的热点，其可以帮助阐明中药复方在体内的吸收、代谢、排泄过程［6-7］。文章对中药复方药动学的研究思路、常用研究方法及中药复方制剂剂型药动学进行综述，为推进中药复方的现代化研究提供参考。

1 中药复方药动学研究思路

1.1 证治药动学 1994年，黄熙等［8］结合自身10余年在中药药动学、证本质及中药有效单体研究的工作积累中提出了“证治药动学”的假说，包括辨证药动学和复方效应成分动力学，其中复方效应成分动力学［9］是指将复方中的君臣佐使和剂量加重或减轻而引起的药物动力学参数变化，其与临床疗效和毒副反应密切相关。其后，黄熙等又相继提出了方剂药动学、“脾”主药物动力学等［10-12］。然而，证治药动学是一个复杂的科学体系，相同疾病的不同证型存在差异，且相同疾病的相同证型也同样存在区别。微观的机体差异与宏观的证型差异给证治药动学的深入发展造成了困难。

1.2 中药胃肠药动学 由于中药复方制剂较单味中药成分、理化性质等更加复杂，且服用后易受胃肠道环境中pH值、肠道细菌、酶类等的影响，导致其在胃肠道中的溶出速度不同，进而使有效成分的吸收受到影响［13］。因此，杨奎等［14］提出“中药胃肠药动学”的中药复方药動学的研究新思路。冯怡等［15］对中药复方直肠给药制剂、直肠吸收方法的影响因素进行了研究，发现药液的pH值、制剂辅料等都会影响其吸收。同时，中药胃肠药动学也可用于研究在胃肠内的两药的相互作用，庄宁［16］基于药动学在研究复方丹参滴丸与银杏叶片的相互作用时发现银杏叶片能促进复方丹参滴丸在肠道的吸收，可能是因为槲皮素为P-糖蛋白抑制剂，进一步丰富了中药胃肠药动学的应用范围。

1.3 药动学-药效学 药动学（pharmacokinetics，PK）研究的是药物在体内的动态过程，药效学（pharmacodynamics，PD）研究的是药物对机体的作用，二者密不可分［17］。药动学-药效学（PK-PD）结合模型可只通过单次给药剂量评估PD参数，模拟不同给药剂量和给药时间间隔产生的药效学变化［18］，如图1所示。刘玲等［19］研究青娥丸复方中3种有效成分京尼平苷酸、补骨脂素、异补骨脂素在大鼠体内的药动学过程及其与抗骨质疏松作用的相关性，将绘制的时-效曲线与药-时曲线拟合，进行相关性分析后发现青娥丸中京尼平苷酸、补骨脂素的时-效曲线与药-时曲线具有良好的相关性。

1.4 多组分整合药动学 郝海平等［20］针对生物效应法存在的难以选择客观、量化的生物活性指标的局限性问题，首次提出了“中药多组分整合药代动力学研究”的新思路，这项技术思路包括标志性成分的确定、多组分PK研究及模型整合三个重要方面，并以三七总皂苷为模型药物开展了相关研究［21］，如图2所示。郭明鑫等［22］采用气质联用法测定了莪术油中多效应成分，并对α-蒎烯、1，8-桉叶油素、龙脑、β-榄香烯、莪术醇、吉马酮、莪术二酮在大鼠体内的整合药动学进行了研究，发现整合后的莪术油药动学参数与单一效应成分的差异较大，可为表征莪术油整体药动学参数提供参考。

2 中药复方药动学常用研究方法

2.1 血药浓度法 血药浓度法最早源于1985年日本学者用现在分析手段测定复方给药后体内药物浓度［23］，是研究中药复方药动学的经典方法。

2.1.1 采样方式 采样方式包括大鼠眼眶内眦静脉采血、Beagle犬前肢静脉釆血、小型猪前腔静脉采血及兔耳缘静脉采血等传统采样方式和微透析技术的现代采样方式。详见表1。

在某些情况下，药物的作用部位在组织而不是在血液循环中，这就需要直接测量组织浓度而不是血浆浓度［32］。微透析技术（microdialysis，MD）是一种已被证明可用于测量许多组织中游离药物浓度的技术，可以应用于大多数药代动力学研究，以提高药物疗效，减少不必要的副作用［33］。Haoyu Wan等［34］建立了一种新型高效液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）联用MD采样的方法，并验证了同时测定口服麻黄汤后大鼠血液和大脑中L-麻黄碱、D -伪麻黄堿、L-甲基麻黄碱、肉桂酸、甘草苷、苦杏仁苷和甘草酸的方法，结果表明，LC-MS/MS联用MD法可用于这7种成分的体内药代动力学研究。此外，MD还可用于局部药动学的研究，包括脑局部、眼部、皮肤、关节腔、肝脏、心脏、肿瘤等［35-39］。

2.1.2 血浆处理方式 血浆处理方式大多采用有机溶剂沉淀蛋白法，包括甲醇沉淀蛋白法［24］、甲醇-乙腈（1∶[KG-*3/5]1，V/V）沉淀蛋白法［40］等，其中甲醇沉淀蛋白法最为常用。李燕等［41］分别采用了液-液萃取法和蛋白沉淀法提取血浆中的人参皂苷，发现采用甲醇作为沉淀试剂时效果较好，可均匀除去血浆蛋白，提取回收率高，符合生物样品的检测需求。

2.2 生物效应法 生物效应法主要分为药理效应法、毒理效应法和微生物指标法，以中药复方的药效为指标［23］。

2.2.1 药理效应法 1972年，Smolen等［42］提出了以药理效应为指标测定药动学参数的方法，即药理效应法。刘树民等［43］采用尿酸钠诱导的大鼠急性痛风性关节炎模型，以白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α为测定指标，考察穿山龙总皂苷在大鼠体内的药动学特征，发现模型大鼠口服穿山龙后表观动力学过程符合一室开放模型。但由于中药复方制剂具有多种药效作用，广义的药理效应法通常只考察一种药效作用，其不能代表整个复方的药动学特征；而考察同一复方的不同药效指标时得到的药动学参数往往也存在较大差异，因此发展药理效应法的关键点在于选择与临床疗效相符的药效指标［23， 44］。

2.2.2 毒理效应法 毒理效应法又称药物累积法，是将血药浓度多点测定与急性死亡率测定蓄积性的方法相结合，以估算药动学参数的方法［23， 45］，适用于含有毒性成分的中药复方制剂的研究［46］。肖凤霞等［47］采用毒理效应法研究四逆注射剂在大鼠体内的药动学过程，结果大鼠在不同时间间隔累积给药后，其死亡率不同，反映出不同给药时间内四逆注射剂的不同毒性效应，为四逆注射剂的临床研究奠定了基础。但毒理效应法也存在其局限性，其只适用于药效成分与毒性成分为同一物质的中药复方药动学的研究［48］。

2.2.3 微生物指标法 微生物指标法，又称琼脂扩散法，主要适用于具有抗菌活性的中药复方制剂［49］。该法是指抗菌药物在含有试验菌株的琼脂板中扩散为环状，抑菌环直径大小在一定范围内与浓度对数呈线性关系，拟合回归方程求得未知样品浓度，进而推算出药动学参数［50］。潘嘉等［51-53］早年采用药理效应法和毒理效应法对川芎挥发油的药动学过程进行研究，但是两种方法得到的药动学参数相差较大，后又采用微生物指标法测定了川芎挥发油的药动学参数。此方法简便、准确，但是也存在检测灵敏度不够高， 且易受血清中其他物质的干扰等缺点，因此很少用于中药复方药动学的研究［54］。

2.3 中药复方剂型的药动学研究 中药复方制剂应用于临床主要包括口服剂、注射剂、经皮给药剂等，现将中药复方制剂剂型的药动学研究归纳详见表2。

3 总结与展望

由于中药成分和组方配伍的多样性，中药复方发挥疗效的物质基础的不确定性及其作用机制的复杂性等特点［59］，使现代中药复方药物动力学研究面临巨大的挑战。

中医药理论认为中药复方发挥疗效是多种成分的协同作用，而非一种或者多种成分作用的简单相加，而基于辨证施治的证治药动学与多组分整合药动学应运而生，二者均能体现整体性观念，但是证治药动学仅就复方中君臣佐使和剂量加重或减轻而引起的药物动力学参数变化进行探讨，对实际应用的贡献较小；而多组分整合药动学也遇到了标志性成分的选择、模型的确立等问题。中药胃肠药动学研究了中药复方在服用后在胃肠道内的药动学，有助于阐明药物服用后肠道环境，如pH值、肠道细菌、酶类等对药物吸收的影响，但是其应用局限，不能普遍适用，仅可作为中药复方药动学分支进行研究。PK-PD结合模型是结合了药理效应法与血药浓度法的研究思路，能阐明和完善中药复方的作用机制，具有很大的发展空间，但是中药复方多成分、多靶点，选择合适的药效指标是其发展面临的难题。

虽然血药浓度法在中药复方制剂的药动学研究中能够得到可靠的数据，但是当前中药复方中的化学成分较多，且很多中药复方药物在实际的疾病治疗过程中无法明确发挥药效的化学成分，也就使血药浓度测定法失去了本来的意义。而生物效应法多具有整体观思想，与中药复方君臣佐使的整体观思想不谋而合，但是也存在研究不全面、拘泥于一个或几个指标的局限性问题。并且潘伟等［60］比较了药理效应法与毒理效应法测定麻黄汤在体内的药动学过程，两种方法得到的参数与数值结果却相差很大，其准确性有待进一步考量。

现阶段中药复方药动学的研究还处在探索阶段，从现代药动学角度进行中药复方研究，用现代理论丰富传统中药复方的内涵，使中药复方在世界范围内的接受度提高是今后中药复方药物动力学的发展方向。

参考文献

［1］李嬛， 王文倩， 郭辉， 等. 中药药动学——血药浓度法在方剂配伍合理性研究中的应用进展 ［J］. 中草药， 2012， 43 （11）： 2289-2294.

［2］李雪溦， 张红阳， 朱继孝. 中药复方药物代谢动力学研究进展 ［J］. 中医药通报， 2015， 14 （5）： 65-69.

［3］曹兰秀， 周永学. 从中药配伍的特殊性谈中药复方药动学的研究思路［C］//中华中医药学会方剂学分会.中华中医药学会方剂学分会2007年年会论文集.［出版者不详］， 2007：140-142.

［4］SHEN L， CONG W J， LIN X， et al. Characterization using LC/MS of the absorption compounds and metabolites in rat plasma after oral administration of a single or mixed decoction of Shaoyao and Gancao ［J］. Chemical & Pharmaceutical Bulletin， 2012， 60（6）： 712-721.

［5］SHEN L， HU R W， LIN X， et al. Pharmacokinetics of characteristic effective ingredients from individual and combination Shaoyao and Gancao treatement in rats using HPLC fingerprinting ［J］. European Journal of Drug Metabolism & Pharmacokinetics， 2012， 37（2）： 133-140.

［6］郑博鸿， 詹淑玉， 周鸿宇， 等. 生脉注射液物质组成，临床前药动学和药效学的研究进展 ［J］. 中草药， 2020， 51 （20）： 5360-5371.

［7］冯彬彬， 张建海， 徐晓玉， 等. 中药复方药动学研究进展 ［J］. 中草药， 2009， 40 （51）： 77-79.

［8］黄熙， 臧益民， 夏天， 等. 试论“证治药动学”新假说 ［J］. 中药药理与临床， 1994（6）： 43-44.

［9］赵子剑， 刘敏， 张恩户. 中药证治药动学研究进展 ［J］. 陕西中医学院学报， 2005， 28 （1）： 63-64.

［10］任平， 黄熙. 我们提出的方剂药动学假说（Ⅰ）：内涵及其创新点 ［J］. 浙江中医药大学学报， 2000，24（4）：5-6.

［11］任平， 黄熙， 蒋永培， 等. 四君子汤对脾虚大鼠胃动素及川芎嗪药物动力学特征的影响 ［J］. 中国中西医结合杂志，1997（1）：45-47.

［12］黄熙， 任平. 论“脾”主药物动力学 ［J］.成都中医药大学学报， 2000， 23 （1）： 5-6.

［13］罗涛. 中药复方药动学研究现状和研究方向 ［J］. 临床医药文献电子杂志， 2019， 6 （81）： 171，179.

［14］杨奎， 蒲旭峰. 论“中药胃肠药动学研究”的意义及对策 ［J］. 中国实验方剂学杂志， 1998（1）： 37-40.

［15］冯怡， 史芝英， 徐莲英. 中药复方直肠给药制剂直肠吸收方法研究 ［J］. 中国中药杂志， 2001 （6）： 34-36.

［16］庄宁. 基于药动学的复方丹参滴丸与银杏叶片相互作用及肠吸收机制研究 ［D］. 长春：吉林大学， 2020.

［17］信晨曦， 梁洁， 周昱杉， 等. 中药复方制劑配伍机理的研究概况 ［J］. 中国新药杂志， 2018， 27 （24）： 2895-2900.

［18］TOUTAIN P L， CESTER C C， HAAK T， et al. A pharmacokinetic/pharmacodynamic approach vs. a dose titration for the determination of a dosage regimen： the case of nimesulide， a Cox‐2 selective nonsteroidal anti‐inflammatory drug in the dog ［J］. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics， 2001， 24（1）： 43-45.

［19］刘玲， 翁泽斌， 王恒， 等. 青娥丸方有效成分药动学-药效学相关性研究 ［J］. 中国中药杂志， 2016， 41 （23）： 4436-4441.

［20］郝海平， 郑超湳， 王广基. 多组分、多靶点中药整体药代动力学研究的思考与探索 ［J］. 药学学报， 2009， 44 （3）： 270-275.

［21］李晓宇， 郝海平， 王广基， 等. 三七总皂苷多效应成分整合药代动力学研究 ［J］. 中国天然药物， 2008， 6 （5）： 377-381.

［22］郭明鑫， 马德翊， 李文静， 等. 气质联用法测定莪术油多效应成分及其在大鼠体内的整合药动学研究 ［J］. 中国药房， 2018， 29 （20）： 2752-2757.

［23］彭成成， 金慧子， 柳润辉. 中药复方药动学研究方法概述 ［J］. 药学实践杂志， 2015， 33 （1）： 5-8.

［24］李东红， 徐翠珊， 韩德恩， 等. 复方麝香黄芪滴丸中7个活性成分在正常大鼠和脑缺血再灌注损伤模型大鼠体内药动学研究 ［J］. 中草药， 2022， 53 （15）： 4746-4754.

［25］冯晓晓， 王彬斌， 陈东， 等. 基于阿尔茨海默症模型大鼠的开心散药动学研究 ［J］. 中草药， 2022， 53 （14）： 4388-4398.

［26］TAN Y F， WANG R Q， WANG W T， et al. Study on the pharmacokinetics， tissue distribution and excretion of laurolitsine from Litsea glutinosa in Sprague-Dawley rats ［J］. Pharmaceutical Biology， 2021， 59（1）： 884-892.

［27］唐思， 董曉茜， 杨瑞， 等. 生脉注射液3种成分在心肌缺血模型Beagle犬体内的药动学研究 ［J］. 中国现代应用药学， 2016， 33 （10）： 1239-1243.

［28］HE Y， SU W， HE X， et al. Pharmacokinetics and biotransformation investigation in beagle dog of active compounds from naoxintong capsule ［J］. Biomed Pharmacother， 2021（133）： 110940.

［29］刘昌顺， 夏婷， 魏小涵， 等. 基于对药动学及血清SCFAs的影响研究葛根芩连汤对腹泻小型猪的作用 ［J］. 世界科学技术-中医药现代化， 2021， 23 （3）： 678-685.

［30］顾和亚， 江静怡， 周洪亮， 等. 芪葵缓释片中6种活性成分在兔血浆中的药动学研究 ［J］. 中草药， 2019， 50 （12）： 2891-2898.

［31］MAVROUDIS P D， HERMES H E， TEUTONICO D， et al. Development and validation of a physiology-based model for the prediction of pharmacokinetics/toxicokinetics in rabbits ［J］. PLoS One， 2018， 13（3）： e0194294.

［32］ZHUANG L， XIA H， GU Y， et al. Theory and Application of Microdialysis in Pharmacokinetic Studies ［J］. Current drug metabolism， 2015， 16（10）： 919-931.

［33］WANG X， STENKEN J A. Microdialysis sampling membrane performance during in vitro macromolecule collection ［J］. Analytical Chemistry， 2006， 78（17）： 6026-6034.

［34］WAN H， PAN L， WANG Y， et al. Pharmacokinetics of seven major active components of Mahuang decoction in rat blood and brain by LC–MS/MS coupled to microdialysis sampling ［J］. Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology， 2020， 393（8）： 1559-1571.

［35］ZHAN T， QIAO W， HE Z， et al. Liver， blood microdialysate and plasma pharmacokinetics of matrine following transdermal or intravenous administration ［J］. Pharmazie， 2017， 72（3）： 167-170.

［36］BYRNE L， OBONYO N G， DIAB S， et al. An Ovine Model of Hyperdynamic Endotoxemia and Vital Organ Metabolism ［J］. Shock， 2018， 49（1）： 99-107.

［37］ZHU H M， GU J H， XIE Y， et al. Hydroxycamptothecin liposomes based on thermal and magnetic dual-responsive system： preparation， in vitro and in vivo antitumor activity， microdialysis-based tumor pharmacokinetics ［J］. J Drug Target， 2018， 26（4）： 345-356.

［38］MIURA Y， FUCHIGAMI Y， NOMURA S， et al. Brain Microdialysis Study of Vancomycin in the Cerebrospinal Fluid After Intracerebroventricular Administration in Mice ［J］. AAPS PharmSciTech， 2018， 20（1）： 5.

［39］沈晓. 黄芪桂枝五物汤在脑缺血损伤大鼠的药动学研究 ［D］. 广州：广州中医药大学， 2019.

［40］秦芳芳， 彭有梅， 苏海波， 等. 鞣花酸纳米混悬剂的制备、表征及其体内药动学研究 ［J］. 中草药， 2022， 53 （13）： 3980-3990.

［41］李燕， 李芸霞， 周忆梦， 等. UPLC法测定参附注射液5种人参皂苷及药动学研究 ［J］. 中国中医基础医学杂志， 2018， 24 （11）： 1616-1620.

［42］SMOLEN V F， BARILE R G， THEOPHANOUS T G. Relationship between dose， effect， time， and biophasic drug levels ［J］. Journal of Pharmaceutical Sciences， 1972， 61（3）： 467-470.

［43］刘树民， 张宁， 周琦， 等. 药理效应法测定穿山龙总皂苷的药动学参数 ［J］. 中国实验方剂学杂志， 2016， 22 （16）： 75-79.

［44］CHANG W， HAN L， HUANG H，et al. Simultaneous determination of four volatile compounds in rat plasma after oral administration of Shexiang Baoxin Pill （SBP） by HS-SPDE-GC-MS/MS and its application to pharmacokinetic studies ［J］. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci， 2014， 963（1）： 47-53.

［45］赫梅生， 詹丽芬， 张玉芝， 等. 用动物急性死亡率法估算表观药动学参数（摘要） ［J］. 医学研究杂志， 1989（3）： 24-25.

［46］杜永强， 韩维维， 李姗姗. 中药药动学的研究概况 ［J］. 中国医药科学， 2011， 1 （15）： 36-37.

［47］肖凤霞， 周莉玲， 李锐. 药物累积法测定四逆汤制剂的药动学参数 ［J］. 时珍国医国药， 2006， 17 （2）： 228-229.

［48］廖利坤. 复方乌梅药代动力学及药效学研究 ［D］. 重庆：西南大学， 2008.

［49］范博文， 邓磊， 刘俊， 等. 中药药物动力学研究思路与方法及其在兽医研究领域中的应用 ［J］. 养殖与饲料， 2015（6）： 10-15.

［50］李荣. 枣仁安神方在正常和失眠模型大鼠体内的药动学比较研究 ［D］. 西安：西北大学， 2019.

［51］潘嘉， 王家葵. 藥效学方法测定川芎挥发油药动学参数 ［J］. 中药药理与临床， 1999， 15 （2）： 13.

［52］潘嘉， 王家葵. 毒效学方法测定川芎挥发油药动学参数 ［J］. 中药药理与临床， 1999， 15 （1）： 18.

［53］潘嘉， 王家葵， 邹文俊， 等. 抑菌效应法测定川芎挥发油药动学参数 ［J］. 中药药理与临床， 2002， 18 （4）： 18.

［54］钱敏. 中药川芎挥发性成分分析及药代动力学研究 ［D］. 上海：第二军医大学， 2009.

［55］刘秀棉， 陈丹， 洪丽婷， 等. 苁蓉舒痉颗粒在正常与帕金森病大鼠中体内药动学的比较 ［J］. 中成药， 2022， 44 （5）： 1373-1379.

［56］李彦， 孙洪胜， 李玥， 等. 青连宁心胶囊在缺血性心律失常模型大鼠体内的药效学与药动学研究 ［J］. 中国药房， 2022， 33 （6）： 699-705.

［57］张静雅， 刘利琴， 李容， 等. 参芎葡萄糖注射液在正常和急性心肌缺血大鼠体内的药动学差异 ［J］. 中国药房， 2022， 33 （4）： 433-438.

［58］赖建辉， 张小灵， 时军， 等. 基于微透析技术的双丹脂质体凝胶大鼠皮肤药动学研究 ［J］. 中药新药与临床药理， 2020， 31 （3）： 336-341.

［59］于定荣. 以慈航丹方药探讨含挥发性成分复方用"半仿生提取法"研究的模式 ［D］. 济南：山东中医药大学， 2010.

［60］潘伟， 马张庆， 许金红， 等. 两种方法测定麻黄汤体内过程的比较 ［J］. 中国实验方剂学杂志， 2011， 17 （8）： 234-237.

（收稿日期：2022-09-01 编辑：徐 雯）