邵娜赛 孙燕 林杭娟

[摘要] 目的 分析司维拉姆所致药品不良反应（adverse drug reactions，ADR）的发生情况，为临床安全用药提供参考。方法 收集国内外公开报道的司维拉姆所致ADR 文献资料，提取相关信息后进行分析。结果 共收集到司维拉姆所致ADR 27 例，男13 例，女14 例，主要发生在老年患者，60 岁以上患者共16 例，占全部病例的59.2%；多合并有一种或多种基础疾病，用药剂量为2.25～6.40g/d，其中大部分为2.4g/d；ADR 发生时间主要集中在用药1 年内，不良反应主要有胃肠系统表现，如恶心、呕吐、腹痛、便血等，18 例患者及时停用司维拉姆，3 例患者停药后改用醋酸钙或碳酸钙，1 例患者停药后改用碳酸镧，多数患者经停药和相应的对症治疗后情况好转，1 例患者因支气管阻塞死亡。结论 司维拉姆在使用过程中需注意胃肠系统不良反应，加强患者用药教育及监测，避免严重不良反应的发生。

[关键词] 司维拉姆；不良反应；文献分析

[中图分类号] R197   [文献标识码] A   [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.019

终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）是一种常见疾病，临床上多采用维持性血液透析治疗[1]。高磷血症则是终末期肾病常见并发症之一，治疗方法主要有限制饮食中磷的摄入、血液透析和使用口服磷结合剂[2]。目前常见的磷结合剂主要有口服钙制剂（碳酸钙和醋酸钙）和新型非含钙磷制剂（碳酸镧和司维拉姆）。口服钙制剂长期使用易产生高钙可吸收的聚合物，新型非含钙和铝的口服磷结合剂盐酸司维拉姆是一种不可吸收的聚合物，可与其阴离子解离，并与胃肠道内的膳食磷酸盐结合，能有效地降低肾病患者血磷水平和钙磷沉积，但由于其可代谢产生盐酸，易引起代谢性酸中毒，经改良后的碳酸司维拉姆于胃肠道副反应发生率更低[3-4]。司维拉姆常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、消化不良、腹痛和便秘等，因其在我国上市时间短，药品不良反应（adverse drug reactions，ADR）报道较少，本文通过对国内外公开发表的司维拉姆不良反应案例整理分析，为临床安全合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“司维拉姆”与“不良反应”或“案例报道”为中文关键词，以“sevelamer”与“adverse reaction”或“case report”为英文关键词搜索CNKI、万方、VIP、Pubmed 等数据库（搜索时间为建库至2021 年12 月31 日），收集国内外公开发表的司维拉姆相关个案报道。纳入标准：①文献作者判定不良反应与药物相关；②临床资料相对完整。排除标准：①综述性文献；②重复病例；③信息不全病例；④用药差错所致不良事件。

1.2 研究方法

由2 位研究者独立按照纳入与排除标准进行文献筛选，采用Excel 软件记录患者性别、年龄、合并基础疾病及用药情况、用药剂量、ADR 发生时间、临床表现、检查结果、治疗及预后情况。

2 结果

2.1 文献收集情况和患者基本情况

得到符合条件的文献共27 篇，其中中文文献1篇，韩文文献1 篇，其余均为英文文献[5-31]。文献共报道27 例患者，其中男13 例，女14 例，年龄最小17 岁，最大86 岁，60 岁以上患者共16 例，占全部病例的59.2%，患者性别与年龄分布见表1。

2.2 ADR 发生国家分布

27 例病例分别来自7 个国家/地区，其中以美国最多，20 例（74.07%），其次是韩国2 例（7.41%），中国、日本、西班牙、英国、法国各1 例（3.70%）。

2.3 合并基础疾病及合并用药情况

27 例病例中合并基礎疾病20 例，其中糖尿病11 例，高血压8 例，心血管疾病7 例，慢性肾衰竭5例，慢性阻塞性肺疾病2 例，多数病患合并一种或多种基础疾病。联合用药主要包括治疗糖尿病的药物，如胰岛素，口服降糖药；治疗高血压的药物，如氨氯地平；降血脂药物，如阿托伐他汀等，除此之外还包括骨化三醇、左旋甲状腺素、聚苯乙烯磺酸钠、消胆胺等。

2.4 用药剂量

15 例病例提及用药剂量，其中9 例2.4g/d，2 例4.8g/d，1 例4.5g/d，1 例6.4g/d，1 例2.25g/d，1 例4～6.4g/d。

2.5 不良反应发生时间

27 例发生ADR的患者中9 例具体描述不良反应发生时间，最快为用药后7d 出现，最慢的是用药8年后，其中在1 月至1 年内发生例数最多，共6 例。

2.6 ADR 临床表现

参照《WHO 药品不良反应术语集》[32]，司维拉姆ADR 主要涉及胃肠系统损害，临床表现有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、直肠出血、结肠憩室穿孔、粪便嵌顿等。多数患者腹部CT 显示肠壁增厚，胃肠镜检查有溃疡，组织活检有独特“鱼鳞”图案的司维拉姆晶体，见表2。

2.7 治疗及转归

18 例患者及时停用司维拉姆，3 例患者停药后改用醋酸钙或碳酸钙，1 例患者停药后改用碳酸镧，多数患者经停药和相应的对症治疗后情况好转；5 例患者死亡，其中4 例均为非因胃肠道原因死亡，1 例考虑为患者误吸司维拉姆至支气管导致。

3 讨论

3.1 ADR 发生与患者因素

司维拉姆是四价胺离子交换树脂，主要成分是多聚丙烯酰胺，具有高度亲水性，口服不易被吸收，在近端小肠与磷结合后随粪便排出，在降低血磷的同时能降低钙磷沉积，减少血透患者转移性钙化事件的发生[3， 33]。本文收集的27 例ADR 中男女比例相似，30 岁以下患者2 例，说明终末期肾病有年轻化趋势发展。60 岁以上患者占全部病例的59.2%，是由于老年患者基础性疾病多，合并用药种类繁杂，肝肾功能退化，ADR 发生率高，因此需特别加强对老年患者的用药监护。另据报道，日本血液透析患者便秘和呕吐的发生率较高，可能是因为饮食差异所致[34]。

3.2 ADR 发生与合用药物的关系

本品为复方制剂，其组分中含有阿司匹林和维生素C，当患者对该药所含成分过敏时禁用。本文收集的病例几乎所有病患均存在合用药物。其中消胆胺和聚苯乙烯磺酸钠均是离子交换树脂，可形成晶体碎片，与司维拉姆合用可能会加重胃肠黏膜损伤；与左旋甲状腺素合用会降低其吸收，建议服用两药时间至少间隔4h 或改用其他磷酸盐结合剂（如醋酸钙）[35]；与环丙沙星同用使其生物利用度降低约50%，与糖皮质激素同用会增加胃肠道不良反应；与口服降糖药合用会加强其降糖药作用，需注意低血糖现象的发生。

3.3 ADR 发生与剂量因素

有剂量描述的15 例ADR 中大多数发生在给药剂量为2.4g/d 的患者中。Swanson 等[36]于2013 年首次描述了胃肠道中的司维拉姆晶体及其与黏膜损伤的关联，并提出两者之间存在正相关，然而，随后发表的病例报告并未证实药物剂量与黏膜损伤严重程度之间的正向关联，本文经统计亦未能证明剂量与ADR 发生的关联[37]。

3.4 ADR 的临床表现及检查结果

司维拉姆常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、消化不良、腹痛和便秘。本文检索司维拉姆所致ADR报道主要以胃肠系统为主，另有其他事件包括瘙痒、皮疹、粪便嵌塞和肠梗阻等，且许多报道行腹部CT、胃肠镜检查，组织病理学检查证实司维拉姆晶体存在，关联性高，因此在慢性或复发性胃或十二指肠病变患者时需谨慎使用。2 例患者有呼吸急促问题并在支气管镜活检中发现司维拉姆晶体，考虑原因为误吸而导致其晶体沉积阻塞支气管，因此在使用司维拉姆过程中需特别注意胃肠道以外的沉积尤其是在慢性阻塞性肺炎患者中。直腸出血、结肠炎、大便嵌顿、假瘤、结肠憩室穿孔可能与患者服用司维拉姆后，引起或加重便秘而导致粪性溃疡，因此在慢性便秘、肠梗阻和腹部大手术史的患者应尽可能避免使用。

3.5 司维拉姆使用建议

司维拉姆作为一种新型的磷结合剂，能显著降低患者钙磷沉积，尿酸、血清成纤维细胞生长因子-23 水平和炎症标志物，另外它还可直接结合胆汁，干扰正常脂肪吸收，有利于改善机体调脂能力[38]。但在使用过程中需密切关注新的不良反应，尤其是长疗程使用时如出现无诱因的便血、腹痛、肠梗阻等胃肠道问题，及时停药，避免出现其他严重不良反应。

[参考文献]

[1] COLLINS A J， FOLEY R N， CHAVERS B. USRDS 2016Annual data report： Atlas of chronic kidney disease andend-stage renal disease in the united states.NationalInstitutes of Health; National Institute of Diabetes andDigestive and Kidney Diseases， Bethesda[J]. Am JKidney Dis， 2012， 59（Suppl 1）： A7， e1–420.

[2] ZHANG C， WEN J， LI Z， et al. Efficacy and safety oflanthanum carbonate in patients on maintenancehemodialysis： a Meta-analysis[J]. Tianjin Med J， 2016，44（5）： 636–642.

[3] 王国华， 李娟， 罗穆潮. 司维拉姆治疗慢性肾病患者高磷血症的多重获益[J]. 海峡药学， 2018， 30（3）：35–37.

[4] FRAZAO J M， A DRAGAO TN. On—calcium-containingphosphate binders： Comparing efficacy， safety， and otherclinical effects[J]. Nephron Clin Pract， 2012， 120（2）：c108–119.

[5] BANSAL R， RAJNISH I， CHIU A. Sevelamer inducedgastrointestinal injury[J]. Am J Med Sci， 2021， 362：e1–e2.

[6] OKWARA C， CHOI C， JASON Y. Sevelamer-induced colitispresenting as a pseudotumor[J]. Clin GastroenteroloHepatol， 2015， 13（7）： A39–40.

[7] COCKRELL H C， COTTRELL-CUMBER S， BROWNK， et al. Sevelamer crystals-an unusual cause of largebowel obstruction[J]. J Surg Case Rep， 2021， 6： 1–2.

[8] CATHERINE F， SIMON F， RICHER L， et al. Sevelameraspiration[J]. J Bronchol Intervent Pulmonol， 2018，25（3）： e36–e37.

[9] OKWARA C J， GULATI R， RUSTAGI T， et al. Uppergastrointestinal bleeding of unusual causation[J].Springer Nature， 2015， 63（10）： 2541–2546.

[10] SCHOOT T S， R?MKENS T E H， HOOGEVEEN E K.Lower gastrointestinal bleeding in a patient receivingsevelamer： Case report[J]. Sage Open Medical CaseReports， 2021， 9： 1–6.

[11] KERI K C， VEITLA V， SAMJI N S. Ischemic colitis inassociation with sevelamer crystals[J]. Indian J Nephrol，2019， 29（3）： 191–193.

[12] ZAHER S， ALI A， BABU P. Sevelamer crystals in the bronchus： A case report[J]. Thorax， 2017， 72： 98–99.

[13] SY S， SIDDIKI H， HORSLEY-SILVA J， et al. Sevelamerresin bezoar presenting as a cecal mass[J]. GastrointestiEndosc， 2017， 6： 021.

[14] YAMAGUCHI T， OHYAMA S， FURUKAWA H， et al.Sigmoid colon diverticula perforation associated withsevelamer hydrochloride administration： A case report[J].Ann Med Surg， 2016， 10： 57–60.

[15] UY P P， VINSARD D G， HAFEEZ S. Sevelamerassociatedrectosigmoid ulcers in an end-stage renaldisease patient[J]. ACG Case Rep J， 2018， 5： e83.

[16] MADAN P， BHAYANA S， CHANDRA P， et al. Lowergastrointestinal bleeding： Association with sevelameruse[J]. World J Gastroenterol， 2008， 14（16）： 2615–2616.

[17] CATALDO E， COLUMBANO V， NIELSEN L， et al.Phosphate binders as a cause of hypothyroidism indialysis patients： Practical indications from a review ofthe literature[J]. BMC Nephrol， 2018， 19： 155.

[18] TIEU C， MOREIRA R K， WONG KEE SONG L M， etal. A case report of sevelamer-associated recto-sigmoidulcers[J]. BMC Gastroenterology， 2016， 16： 20.

[19] ARRIOLA A G P， MARTIN N D， TONDON R. Crystalsin perforated bowel： Culprits or innocent bystanders[J].Int J Surg Pathol， 2018， 26（3）： 238–239.

[20] DESAI M， REIPRICH A， KHOV N， et al. Crystalassociatedcolitis with ulceration leading tohematochezia and abdominal pain[J]. Case RepGastroenterol， 2016， 10： 332–337.

[21] BANSAL V， AGGARWAL P， MITTAL A， et al. Colonicmass secondary to sevelamer-associated mucosal injury[J].ACG Case Rep， 2017， 4： e92.

[22] AMER S， NGUYEN C， DEPETRIS G. Gastric pneumatosisdue to sevelamer-mediated necrosis[J]. Am J Gastroenterol，2015， 110： 799.

[23] MAGEE J， ROBLES M， DUNAWAY P. Sevelamerinducedgastrointestinal injury presenting as gastroenteritis[J].Case Rep Gastroenterol， 2018， 12： 41–45.

[24] LAI T， FRUGOLI A， BARROWS B， et al. Sevelamercarbonate crystal-induced colitis[J]. Case RepGastrointesti Med， 2020， 23： 4646732.

[25] NAMBIAR S， PILLAI U K， DEVASAHAYAM J， et al.Colonic mucosal ulceration and gastrointestinal bleedingassociated with sevelamer crystal deposition in a patientwith end stage renal disease[J]. Case Rep Nephrol， 2018，28： 4708068.

[26] CHINTAMANENI P， DAS R， KUAN S F， et al.Hematochezia associated with sevalamer-inducedmucosal injury[J]. ACG Case Rep， 2014， 1（3）： 145–147.

[27] KIM J， OLSON K， BUTANI L. Sevelamer crystals inthe mucosa of the gastrointestinal tract in a teenagerwith end-stage renal disease[J]. Pediatr Nephrol， 2016，31（2）： 339–341.

[28] MODI R M， SWANSON B， DUGGIRALA V. Longstandingdiarrhea associated with sevelamer crystalopathyin colonic mucosa[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2017，15（2）： A26–A27.

[29] OKA Y， MIYAZAKI M， MONOBE Y. Sevelamer crystalsfound in necrotic mucosa of a perforated diverticulum[J].Thera Apher Dial， 2018， 22（4）： 411–412.

[30] 吴中繁， 孔薇， 倪斌. 口服碳酸司维拉姆致红皮病1例[J]. 临床肾脏病杂志， 2021， 21（2）： 168–170.

[31] JIN H L， SANG HYOUNG P A R K， JIN H S， et al.Colonic mass secondary to sevelamer-associated rectalulcer[J]. Korean J Gastroenterol， 2021， 77： 305–308.

[32] 国家药品不良反应监测中心暨国家食品药品监督管理局药品评价中心. WHO 药品不良反应术语集[M].北京： 中国医药科技出版社， 2003： 3.

[33] 方藝， 丁小强， 邹建洲， 等. 盐酸司维拉姆治疗维持性血液透析患者高磷血症的短期疗效[J]. 中华肾脏病杂志， 2012， 28（3）： 183–188.

[34] IWASAKI Y， TAKAMI H， TANI M， et al. Efficacy ofcombined sevelamer and calcium carbonate therapy forhyperphosphatemia in Japanese hemodialysis patients[J].Ther Apher Dial， 2005， 9： 347–351.

[35] SKELIN M， LUCIJANI? T， AMID?I? KLARI? D， et al.Factors affecting gastrointestinal absorption of levothyroxine：A review[J]. Clin Ther， 2017， 39（2）： 378–403.

[36] SWANSON B J， LIMKETKAI B N， LIU T C， et al.Sevelamer crystals in the gastrointestinal tract （GIT）： Anew entity associated with mucosal injury[J]. Am J SurgPathol， 2013， 37： 1686–1693.

[37] YUSTE C， M?RIDA E， HERN?NDEZ E， et al.Gastrointestinal complications induced by sevelamercrystals[J]. Clin Kidney J， 2017， 10（4）： 39–44.

[38] RASTOGI A. Sevelamer revisited： Pleiotropic effects onendo-thelial and cardiovascular risk factors in chronickidney disease and end-stage renal disease[J]. Ther AdvCardiovasc Dis， 2013， 7： 322–334.

（收稿日期：2022–08–14）

（修回日期：2022–11–28）