陈筱章　江连　龙蕾

【摘要】 目的：探討血清白细胞介素-1β（IL-1β）、脑源性神经营养因子（BDNF）的表达水平与精神分裂症患者临床疗效的关系。方法：本研究采用前瞻性队列研究方法，选取2019年1月-2021年12月宜春市第三人民医院收治的84例精神分裂症患者，所有患者均接受4周的跟踪治疗。调查所有受试对象临床资料并记录，应用Spearman分析精神分裂症患者血清IL-1β、BDNF与临床疗效的相关性，采用logistic回归分析影响精神分裂症患者疗效的影响因素。结果：治疗期间，84例精神分裂症患者中，中途退出4例，最终80例患者完成治疗；治疗4周，80例患者中显效10例，显著进步26例，好转28例，无效16例；治疗无效组精神分裂症患者血清IL-1β高于治疗有效组，血清BDNF低于治疗有效组，差异均有统计学意义（P<0.05）；经Spearman相关性检验，结果显示，精神分裂症患者血清IL-1β水平与临床治疗效果呈正相关（rs=0.617，P<0.001），血清BDNF与临床治疗效果呈负相关（rs=-0.562，P<0.001）；后进一步经logistic回归分析，结果显示，血清IL-1β水平为精神分裂症患者临床治疗无效的危险因素，BDNF水平为精神分裂症患者临床治疗无效的保护因素（P<0.05）。结论：精神分裂症患者血清IL-1β、BDNF表达与临床疗效存在一定关系，且高血清IL-1β水平、低BDNF水平提示治疗无效风险较高。

【关键词】 血清白细胞介素-1β 血清脑源性神经营养因子 精神分裂症 奥氮平

Expression of Serum IL-1β and BDNF in Patients with Schizophrenia and Its Correlation with Clinical Efficacy/CHEN Xiaozhang， JIANG Lian， LONG Lei. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： -141

[Abstract] Objective： To explore the relationship between the expression levels of serum interleukin-1 β （IL-1β） and brain-derived neurotrophic factor （BDNF） and the clinical efficacy of schizophrenia patients. Method： In this study， 84 patients with schizophrenia admitted to Yichun Third People's Hospital from January 2019 to December 2021 were selected used prospective cohort study. All patients were followed up for 4 weeks. Clinical data of all subjects were investigated and recorded， the correlation between serum IL-1β， BDNF and clinical efficacy in patients with schizophrenia were analyzed by Spearman， and the influencing factors of the curative effect of schizophrenia patients were analyzed by logistic regression. Result： During the treatment period， among the 84 schizophrenic patients， 4 cases withdrew halfway， and finally 80 patients completed the treatment. After 4 weeks of treatment， 10 of the 80 patients were apparent effect， 26 were significantly improved， 28 were improved， and 16 were ineffective. The serum IL-1β in the treatment ineffective group was higher than that in the treatment effective group， and the serum BDNF was lower than that in the treatment effective group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The results of Spearman showed that the level of serum IL-1β in patients with schizophrenia was positively correlated with clinical treatment efficacy （rs=0.617， P<0.001）， and serum BDNF was negatively correlated with clinical treatment efficacy （rs=-0.562， P<0.001）. logistic regression analysis showed that serum IL-1β level was risk factor for clinical treatment failure in patients with schizophrenia， and BDNF level was protective factor for clinical treatment failure in patients with schizophrenia （P<0.05）. Conclusion： The expression of serum IL-1β and BDNF in patients with schizophrenia are related to the clinical efficacy， and high serum IL-1β level and low BDNF level indicate high risk of treatment failure.

[Key words] Serum Interleukin-1β Serum brain-derived neurotrophic factor Schizophrenia Olanzapine

First-author's address： Yichun Third People's Hospital， Jiangxi Province， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.033

精神分裂症是发病率较高的精神疾病之一，具有反复发作、不易治愈的特点，给患者及家属造成极大痛苦，据一项流行病学研究结果显示，全球约0.4%的人受到该病影响[1]。目前临床对于精神分裂症以药物治疗为主，典型抗精神病药物的主要作用是多巴胺D2受体拮抗，从而阻断多巴胺神经系统功能发挥作用[2]。但仍有部分精神分裂症患者接受奥氮平治疗后难以获得理想治疗效果，病情迁延不愈，降低患者生活质量。因此，有必要对精神分裂症疗效相关指标进行深入研究，便于及时调节治疗方案，以期为疾病治疗提供参考。前期研究证实，在精神分裂症发病机制中炎症和神经发育障碍发挥重要作用，且精神分裂症患者经奥氮平治疗后炎症因子及神经发育障碍情况均发生改变[3]。推测炎症因子及神经发育障碍可能与临床治疗效果之间存在关联。血清白细胞介素-1β（interleukin-1β）是一种致炎因子，与多种病理损伤存在紧密联系，可通过影响神经递质来影响患者精神症状[4]。血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是人体内含量最多的神经营养因子，可增加突触可塑性、促进神经细胞生存，对人体中枢神经系统产生刺激作用[5]。鉴于此，本研究纳入2019年1月-2021年12月宜春市第三人民医院收治的84例精神分裂症患者作为研究对象，并选择奥氮平单一用药，以明确IL-1β、BDNF与精神分裂症患者临床疗效的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用前瞻性隊列研究方法，选取2019年1月-2021年12月本院收治的84例精神分裂症患者。纳入标准：（1）精神分裂症符合文献[6]《精神病学》中诊断标准，患者存在多个症状：阳性症状如幻觉、错觉、思维混乱，或阴性症状如社交孤僻、情绪淡漠、睡眠改变，且精神科医生采取简明国际神经精神访谈、复合性国际诊断问卷等诊断标准化工具检查确诊；（2）均为首次发病；（3）依从性良好，可配合完成本研究调查；（4）患者均于本院建卡，可定期至本院复检；（5）语言表达能力良好，可维持必要交流。排除标准：（1）对治疗药物不耐受；（2）存在严重药物或酒精依赖性；（3）入组前2周接受其他抗精神药物治疗；（4）合并严重肝、肾功能障碍；（5）合并慢性心力衰竭、冠心病等心血管疾病。剔除标准：（1）依从性差，未按医嘱用药；（2）治疗期间合并其他疾病，服用激素、抗菌类药物；（3）符合入选标准，但因个人原因退出。研究方案获医院医学伦理委员会批准，患者及其家属知情同意，且已完成知情同意书签署。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 于患者入院时给予心理社会支持治疗，做好日常生活管理，使患者坚持全程、积极的药物治疗，适当进行体育锻炼，提升睡眠质量，保持良好的作息习惯等，并给予奥氮平片（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20183501，规格：10 mg）治疗，初始剂量为15 mg/次，1次/d，后续药物剂量依据患者病情变化情况逐步调整，2周内增加剂量至20 mg/d，持续治疗4周。

1.2.2 精神分裂症患者血清IL-1β、BDNF检测方法 所有患者于入院时清晨8：00-8：30抽取空腹外周肘静脉血10 mL，离心15 min（2 500 r/min离心速度，15 cm离心半径），取上层血清，应用全自动化学发光免疫分析仪[雷度米特医疗设备（上海）有限公司，型号：AQT]通过酶联免疫吸附法检测患者血清IL-1β、BDNF表达水平。试剂盒选自上海西塘生物有限公司，严格按照试剂盒说明执行。

1.2.3 精神分裂症患者奥氮平疗效评估及分组 于入院当天、治疗4周后患者至医院复检当天采用阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）[7]评估，参照相关文献[6]制订疗效评估标准。显效：PANSS减分率≥70%；显著进步：50%≤减分率<70%；好转：30%≤减分率<50%；无效：减分率<30%。将治疗后无效患者纳入治疗无效组，反之纳入治疗有效组。

1.2.4 精神分裂症患者相关资料收集 在国内相关研究的基础上自行设计基线资料调查表，并结合专家意见反复修改形成最终的调查表。主要包括：（1）一般资料，年龄、性别、婚姻状况、体重指数、病程、受教育程度；（2）实验室指标，采用以酶联免疫吸附法检测5-羟色胺（5-Hydroxytryptramin，5-HT）。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0处理数据，全部计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较用独立样本t检验；计数资料用率（%）表示，比较采用字2检验；血清IL-1β、BDNF水平与精神分裂症患者奥氮平治疗效果的相关性采用Spearman分析，采用logistic回归分析影响精神分裂症患者疗效的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例纳入情况 治疗期间，84例精神分裂症患者中，2例因体重明显增加，自行停用奥氮平，退出本研究；1例因呼吸道感染服用抗菌药物治疗，予以剔除；1例治疗后拒绝至医院复检，予以剔除，最终80例患者完成治疗。

2.2 精神分裂症患者临床疗效 80例患者中显效10例，显著进步26例，好转28例，无效16例。对于治疗无效患者，临床对应调整用药方案，合用增效药物（苯二氮类、抗抑郁药等），并对症状严重者加用经颅磁刺激治疗。

2.3 精神分裂症患者基线资料比较 治疗无效组精神分裂症患者血清IL-1β高于治疗有效组，血清BDNF低于治疗有效组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组年龄、性别、婚姻状况、受教育程度、体重指数、病程及5-HT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.4 精神分裂症患者血清IL-1β、BDNF表达与临床疗效的相关性 经Spearman相关性检验，结果显示，精神分裂症患者血清IL-1β水平与奥氮平治疗效果呈正相关（rs=0.617，P<0.001），血清BDNF与奥氮平治疗效果呈负相关（rs=-0.562，P<0.001）。

2.5 精神分裂症患者血清IL-1β、BDNF对临床疗效影响的logistic回归分析 将表1中比较有统计学差异的变量（血清IL-1β、BDNF）纳入作为自变量（均为连续变量），將奥氮平治疗效果作为应变量（治疗有效=0，治疗无效=1）。经logistic回归分析，结果显示，血清IL-1β水平为精神分裂症患者临床治疗无效的危险因素，BDNF水平为精神分裂症患者临床治疗无效的保护因素（P<0.05），见表2。

3 讨论

一项调查研究显示，精神分裂症全球终身患病率约为1%，并呈逐年上升趋势，且其是复杂、多变的临床综合征，病程迁延，涉及认知、思维等多个维度，不仅影响患者身心健康，也对患者家庭及社会造成威胁[8-9]。奥氮平是精神分裂症患者常用药物，可有效改善精神分裂症患者的临床症状，但因个体差异较大，临床仍存在部分患者接受奥氮平治疗后难以获得理想治疗效果[10-11]。根据上述研究可得，80例患者中显效10例，显著进步26例，好转28例，无效16例，其中治疗无效占比20.00%。而既往一项随机对照研究指出，奥氮平在精神分裂症患者中的无效率约为10%[12]，与本研究存在差异，显著低于本研究，分析原因可能在于纳入的研究对象存在差异。但均可见精神分裂症患者采用奥氮平治疗无效风险较高，故及早明确精神分裂症患者奥氮平治疗无效的相关因子尤为重要。

根据上述研究结果得出，治疗无效组精神分裂症患者血清IL-1β高于治疗有效组，BDNF低于治疗有效组，提示精神分裂症患者血清IL-1β、BDNF可能与奥氮平治疗无效存在关联。初步分析原因可能在于：奥氮平的药物作用机制是通过阻滞5-HT，以加快多巴胺、乙酰胆碱等物质的释放，还可通过拮抗D2受体，缓解机体炎症反应，来改善患者临床症状[13]。而血清IL-1β是一种炎症因子，是免疫系统与神经系统信息交流的重要物质，可影响神经肽与神经递质之间的平衡，还可通过血脑屏障进入中枢神经系统，加剧机体炎症反应，从而恶化患者临床症状[14]。此外，BDNF广泛分布在机体中枢神经系统及外周神经系统的多种神经元中，以大脑皮层、海马含量最高，能通过与其他神经递质互相调节，有助于改善患者认知和情感功能，在一定程度上影响药物作用效果[15]。由此推测精神分裂症患者奥氮平治疗效果可能与血清IL-1β、BDNF表达水平存在关联。

此外，本研究进一步经Spearman相关性检验，结果显示，精神分裂症患者血清IL-1β水平与临床治疗效果呈正相关，BDNF与临床治疗效果呈负相关，且经logistic回归显示，高血清IL-1β、低BDNF水平是精神分裂症患者临床治疗无效的风险因子（P<0.05）。分析原因可能在于：血清IL-1β是一种重要的前炎症因子，主要产生于树突状细胞、单核巨噬细胞中，而精神分裂症患者机体处于免疫激活状态，促使单核巨噬细胞数量提升，血清IL-1β表达也随之增加[16-17]。并且，在外源性刺激或病理状态下，血清IL-1β表达水平显著升高，同时高血清IL-1β水平可抑制海马神经元活性，减少海马神经元数量，降低机体应对压力能力，导致患者兴趣降低、认知功能损伤加重，从而影响奥氮平治疗效果，不利于患者恢复[18-19]。而BDNF水平可通过神经通路对海马、杏仁核等部位产生刺激，维持神经细胞正常功能，一旦其表达异常降低，可通过下丘脑-垂体-肾上腺素轴等一系列途径来引发神经元结构及功能的异常，加剧精神分裂症症状，最终影响药物治疗效果，降低患者治疗获益[20-21]。但本研究也存在一些不足之处，如选用的治疗药物较为单一，以奥氮平作为主要药物治疗，为探讨其他抗精神病药物，研究结果存在局限性；本研究所选取样本量较少，统计学结果可能存在偏倚，未来可考虑观察其他治疗药物，并扩大样本量选取，以进一步证实血清IL-1β、BDNF与精神分裂症患者临床疗效的关系。

综上所述，精神分裂症患者血清IL-1β、BDNF表达与临床疗效存在一定关系，且高血清IL-1β水平、低BDNF水平提示治疗无效风险较高。

参考文献

[1] BYRIAL P，NYBOE L，THOMSEN P H，et al.Motor impairments in early onset schizophrenia[J].Early Interv Psychiatry，2022，16（5）：481-491.

[2]谢芳平，郑哲岚.三维斑点追踪技术评价奥氮平对精神分裂症患者左室收缩功能的影响[J].中国神经精神疾病杂志，2020，46（9）：517-521.

[3] MOREAU C A，RAZNAHAN A，BELLEC P，et al.Dissecting autism and schizophrenia through neuroimaging genomics[J].Brain，2021，144（7）：1943-1957.

[4]朱峰，贾敏，马青艳，等.精神分裂症患者血清炎症因子变化与临床症状及认知功能的相关性[J].西安交通大学学报（医学版），2021，42（2）：301-305.

[5]高晓欣，宋籽良，吴云.阿美戈拉汀联合氨磺必利对阴性症状为主的精神分裂症患者神经营养因子的影响[J].广东医学，2020，41（14）：1445-1458.

[6]郝伟，陆林.精神病学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2018.

[7]陶永红，关晓峰，胡健.首发精神分裂症患者血清S100B蛋白水平的研究[J].黑龙江医学，2008，32（9）：649-670.

[8] KANE J M，MCEVOY J P，CORRELL C U，et al.Controversies surrounding the use of long-acting injectable antipsychotic medications for the treatment of patients with schizophrenia[J].CNS Drugs，2021，35（11）：1189-1205.

[9]王長虹，张伟平，吕路线，等.河南省精神障碍流行病学调查精神分裂症流行情况分析[J].中华精神科杂志，2020，53（1）：23-28.

[10]李美花，张素娟.二甲双胍治疗奥氮平致精神分裂症患者代谢综合征的疗效观察[J].中国现代医学杂志，2021，31（2）：82-86.

[11]李娟.奥氮平联合不同剂量二甲双胍治疗精神分裂症临床对比研究[J].东南大学学报（医学版），2021，40（4）：524-527.

[12]余万庆，童庆好，曹昌德.奥氮平与氨磺必利治疗老年精神分裂症的效果及安全性[J].中国老年学杂志，2021，41（19）：4311-4314.

[13]朱丽荣.阿立哌唑与奥氮平对女性精神分裂症患者糖脂代谢及性激素水平影响[J].中国药物与临床，2021，21（7）：1128-1130.

[14] GHAFELEHBASHI H，KAKHKI M P，KULAR L，et al.

Decreased expression of IFNG-AS1， IFNG and IL-1B inflammatory genes in medicated Schizophrenia and Bipolar patients[J].Scandinavian Journal of Immunology，2017，86（6）：479-485.

[15]田真真，徐义勇，朱金华，等.温胆汤含药血清对CREB mRNA沉默海马神经元细胞凋亡及BDNF/TrkB/CREB信号通路的影响[J].中国实验方剂学杂志，2020，26（22）：1-6.

[16]祝善尧，葛伟，张欢，等.老年急性缺血性脑卒中后抑郁患者睡眠障碍现状及与血清IL-1、IL-2、5-HT和Hypocretin的相关性[J].中国老年学杂志，2020，40（3）：475-480.

[17]常宁，胡佳，赵刘乐，等.老年精神分裂症合并糖尿病患者血清HIF-1α、MMP2、IL-13表达与糖脂代谢的关系[J].中国老年学杂志，2021，41（4）：720-723.

[18]袁东亮，权伟，陈奕晨，等.CXCL5基因敲除小鼠抑郁样行为及血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平变化[J].山东医药，2022，62（14）：46-49.

[19]严辞，汪彦博.血清IL-1β、IL-17水平与首发精神分裂症患者治疗效果的关系[J].中国医药导报，2019，16（36）：178-181.

[20]张超峰，程德君，冯砚国，等.森田疗法联合百合知母汤对首发抑郁症血清BDNF、DOPAC水平、生活质量、日常生活能力及疗效的影响[J].中华中医药学刊，2021，39（11）：73-76.

[21]黎顺成，徐雪怡，陈程，等.血清BDNF、NGF、MBP水平对青少年精神分裂症预后的评估价值[J].中南医学科学杂志，2022，50（4）：528-531.

（收稿日期：2022-10-08） （本文编辑：张明澜）