胡青 黄挺

[摘要] 腹水是中晚期原发性肝癌常见临床症状之一，具有量大、反复、顽固的特点，严重影响患者生存质量。目前临床常用的腹腔穿刺引流、利尿等治疗手段存在一定的局限性，不良反应不容忽视。中医药治疗原发性肝癌腹水疗效确切，有其独特的优势。本文对中医药治疗原发性肝癌腹水的病因病机、中医证型、中药治疗及其作用机制进行综述。

[关键词] 中医药；原发性肝癌；腹水

[中图分类号] R259      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.029

癌症是全球范围内人群的主要死亡原因之一，流行病学调查结果显示，我国原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）的发病率位居恶性肿瘤前5位，病死率位居第2位，对我国居民的生命安全造成严重威胁[1]。PHC发病较为隐匿，早期诊断率较低，大多数患者被确诊时已为中晚期，失去了行根治性手术的机会[2]。腹水是中晚期PHC常见临床表现之一，伴有多种并发症，极大降低了患者的生存质量和生存期[3]。现代临床治疗PHC腹水的方法包括腹腔穿刺引流、利尿、补充白蛋白、靶向治疗、腹腔灌注化疗等，疗效局限且不良反应较大[4]。研究表明，中医药在治疗PHC腹水方面较有优势，可提高治疗效果，减轻患者痛苦，提高患者生存质量，延长患者生存期[5]。因此，应用中医药治疗PHC腹水越来越受到研究者的重视，本文对中医药治疗PHC腹水的最新研究进展进行综述。

1  PHC腹水的病因病机

PHC腹水临床表现为腹大胀满，皮色苍黄，腹壁脉络显露等，可归为中医学“臌胀”“蛊胀”“水蛊”“血臌”“蜘蛛蛊”等范畴。臌胀的病因病机错综复杂，历代医家对此论述繁多。《诸病源候论·水蛊候》[6]认为，本病病因与“水毒”有关，并提到“经络痞涩，水气停聚，在于腹内”。《景岳全书·气分诸胀论治》[7]认为，臌胀的形成与饮食、情志、劳欲等相关，并提出“治胀当辨虚实”。张仲景所著的《金匮要略》[8]中没有“臌胀”病名，根据其主要症状，相当于其所述的“肝水、脾水、肾水”，指出该病的发病机理与肝、脾、肾三脏功能障碍有关。

近现代医家基于前人对臌胀的认识，结合自身临床经验和研究结果，对臌胀的病因病机有了更深刻的认知。有学者认为，臌胀病因可分为内因和外因，内因多为情志所伤、劳欲过度、病后续发等，病机总属本虚标实、虚实夹杂，肝、脾、肾三脏虚损为本，气滞、血瘀、水停为标[9]。还有学者在气滞、血瘀、水湿基础上提出臌胀兼湿热、瘀热、肝风之变，病位主要在肝脾，后期可累及肾、心、肺[10]。郝菲菲等[11]在论述徐国仟治疗臌胀经验时提到，酒食不节、虫毒感染、情志六淫皆可导致臌胀的发生，病变脏腑除肝脾肾之外与胃有一定关系。

2  PHC腹水的中医证型

目前，国内学者对PHC腹水的中医辨证分型众说纷纭，尚无统一标准，但也不外乎从肝、脾、肾入手，认为致病因素主要为气滞、血瘀、水湿。《中医恶性腹腔积液的诊疗指南（草案）》[12]将恶性腹水分为气滞血瘀型、湿热蕴结型、寒凝湿阻型、脾肾阳虚型、肝肾阴虚型5型。有学者认为，PHC腹水因肝、脾、肾功能失调，病久生邪，即风、湿、痰、热、瘀等，主张将PHC腹水分为血瘀水停、气滞湿阻、水热蕴结、脾虚湿盛、阳虚水泛、阴虚水停6型[13]。另有研究者认为PHC腹水可分为从肺论治湿热型、从络论治淤毒型、从脾论治阳虚型3型[14]。

3  PHC腹水的中药治疗

3.1  中药内治

PHC腹水病机为本虚标实，常虚实夹杂。中药内治大多以扶正祛邪为治则，偏重攻补兼施。根据不同证型，主要治法有消癥逐水、疏肝理气、健脾利水、温补脾肾、温阳利水、养阴健脾等。①阴虚水停型：唐亚乐等[15]用保肝利水汤治疗阴虚水停型PHC腹水，其中对照组采用常规利尿、保肝等对症治疗，治疗组在对照组基础上加用保肝利水汤连服14d，结果显示治疗组的中医证候积分、肝功能指标及临床疗效评价均优于对照组。②脾肾阳虚型：褚亮等[16]使用实脾散治疗PHC腹水，患者被随机分为治疗组和对照组，两组均予以西药常规治疗，治疗组加用实脾散中药内服，结果显示治疗组总有效率为59.62%，对照组总有效率为29.41%，治疗组的总有效率明显优于对照组。③气滞湿阻型：胡鑫等[17]运用疏肝健脾逐水汤治疗PHC腹水，患者被随机分为治疗组和对照组，对照组抽取腹水后腹腔内注入化疗药物，治疗组在此基础上每日加服疏肝健脾逐水汤，连续8周，结果显示治疗组的中医证候积分、生存质量、不良反应发生率等均优于对照组，两组差异有统计学意义。

3.2  中药外治

PHC腹水患者多伴有消化道症状，如恶心、呕吐、食欲下降、腹胀等，对口服药物存在一定的困难与排斥性。中药外治法通过敷、贴、擦、涂、熏、蒸等，使药物透过表皮屏障，迅速到达脏腑而起效。中医认为腹部循行多条重要經络，疏通腹部经络可促进血液循坏，提高机体免疫力，调节脏腑功能，因此中药外治法多选在腹部。陈道磊[18]使用实脾消水散联合揿针治疗PHC腹水，患者被随机分为治疗组和对照组，对照组使用揿针治疗，治疗组在此基础上加用实脾消水散进行穴位贴敷，结果显示治疗组的生命质量评分、临床常见症状评分、糖类抗原125水平、腹水疗效及体质改善情况均优于对照组。同时，有研究者将PHC腹水患者随机分为对照组和治疗组，两组均予西医常规治疗（限钠盐、利尿、输注白蛋白），治疗组在对照组基础上加用中药制剂外敷于腹部，治疗一段时间后，比较两组患者的腹水深度、中医证候积分、生活质量等，结果显示治疗组均优于对照组，差异有统计学意义[19-20]。

4  中药治疗PHC腹水的作用机制

4.1  抗肿瘤作用

PHC是PHC腹水发生的病理基础，中药治疗PHC腹水与其抗肿瘤作用相关。大量研究表明，中药抗PHC作用是通过抗肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和焦亡、减少肿瘤血管生成、抑制肿瘤侵袭和转移等而实现[21]。胡娜等[22]研究发现，淫羊藿素能够抑制PHC中HepG2细胞增殖并促进其凋亡，从而达到抑制PHC的目的。杨莹等[23]研究发现，茯苓提取物茯苓多糖通过激活焦亡经典信号通路NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）/消化道皮肤素D/胱天蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）-1，影响其表达水平，从而促进PHC细胞焦亡。动物实验证实，鸦胆子油可上调微RNA-29b基因的表达水平，影响p53、凋亡相关蛋白Bcl-2的表达，激活相关细胞凋亡通路，显著诱导PHC细胞凋亡，延长患者生存时间[24]。冯鑫等[25]研究证实，参芪抑瘤方中的79种有效成分可作用于PHC的多个靶点，并通过以磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）为代表的多条信号通路，促进PHC细胞凋亡，抑制细胞增殖和迁移，减少血管生成，达到治疗PHC的目的。

4.2  调节免疫作用

PHC的发生、发展与免疫功能密切相关。PHC通过激活机体免疫细胞而直接杀伤肿瘤细胞，或机体的抗肿瘤免疫应答被激活，患者的免疫功能增强，抑制肿瘤的生长与发展[26]。贾丽君等[27]探讨参芪五味子颗粒对PHC荷瘤小鼠免疫功能的影响，结果表明参芪五味子颗粒可提高脾脏中激活的T细胞、B细胞及自然杀伤T细胞比例，降低对抗肿瘤免疫反应具有抑制作用的调节性T细胞比例，促进机体抗PHC免疫应答。T细胞介导的细胞免疫在抗肿瘤细胞中起着十分重要的作用，Yang等[28]研究发现鳖甲煎丸可促进CD8+ T细胞的效应功能浸润至PHC荷瘤小鼠中，抑制PHC肿瘤的生长。相关研究表明，人参皂苷在一定程度上可增强自然杀伤细胞活性、巨噬细胞功能、免疫器官指数、细胞介导的免疫应答，并通过增加CD4+含量、提高CD4+/CD8+比值来缓解免疫抑制，发挥调节抗PHC免疫应答作用[29]。

4.3  抗炎作用

PHC微环境是当前研究的热点之一，其特征之一为炎症反应。炎症微环境有利于肿瘤免疫抑制微环境的形成，招募的炎症免疫细胞可输送炎症相关免疫因子，促进肿瘤细胞的增殖和转移，提高其播种存活率，使肿瘤细胞恶性进展[30]。炎症小体是一组由NLRP3、NLRC4、NLRP6等多种蛋白组成的蛋白质复合体，是炎症反应的中心环节，炎症小体与炎症相关疾病如癌症、糖尿病、肥胖癥等密切相关[31]。研究表明，NLRP3表达失调在PHC进程中发挥重要作用[32]。乐宁等[33]研究发现，健脾益气方可通过抑制Caspase-1表达水平，影响NLRP3活化及其相关炎症因子的表达，进而抑制PHC炎症的加剧。核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和信号转导及转录激活因子（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）同时参与炎症及肿瘤的发生过程，两者可能是调控肿瘤炎症微环境的核心分子，并影响一系列炎症细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ等的表达，维持肿瘤炎症微环境[34-35]，其中IL-6是关联炎症与肿瘤最为核心的炎症细胞因子[36]。研究显示，姜黄的主要活性成分姜黄素可通过调控跨膜受体蛋白Notch信号通路，下调TNF-α、IL-1β及IL-6的表达水平，发挥抗炎作用[37]。张晗等[38]研究发现，珍珠梅黄酮纳米粒可调节STAT3介导的AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，抑制磷酸化AKT、磷酸化mTOR、IL-6、IL-8的表达水平，从而抑制脂多糖诱导的PHC细胞炎症反应。

4.4  利尿作用

临床常使用利尿剂调节PHC腹水患者体内的水液代谢，长期使用可能引起体内电解质紊乱；相关研究表明，中药也能发挥利尿剂作用，且不良反应较小[39]。李玉婷等[40]通过动物实验研究发现，芫花单煎液可有效抑制PHC腹水量，且配伍等量甘草时其抑制作用增强，其作用机制可能为降低肾脏组织中水通道蛋白（aquaporin，AQP）2和肾加压素V2受体蛋白表达水平，以减少水分的重吸收，促进尿液分泌，达到利尿、抗PHC腹水效果。王彩霞等[41]研究商陆皂苷类成分祛腹水的药效作用及其机制，结果显示与模型组相比，商陆总皂苷组小鼠腹水量减少，尿量及粪便含水量增加，这可能与降低血清抗利尿激素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关激素肾素水平，抑制肾脏AQP1～AQP4、结肠AQP1、AQP3及PI3K/AKT信号通路相关蛋白的表达有关。Zhang等[42]研究发现，大戟中提取的总二萜类化合物通过抑制蛋白激酶C活性，降低肾脏组织中AQP1～AQP4的表达，促进利尿，发挥抗癌性腹水作用。蔚林兰等[43]观察水律汤对PHC腹水小鼠尿中K+、Na+、Cl–离子浓度的影响，结果发现水律汤组小鼠尿量明显增加，尿中K+、Na+、Cl–离子浓度较空白组、模型组均升高，且对水律汤高剂量组小鼠腹腔注射NOS抑制剂后，尿中Na+、K+、Cl–的排出降低，提示其利尿机制可能与一氧化氮生成有关。

5  小结

中医药治疗PHC腹水的疗效和优势已经逐渐获得证实和认可。首先，中医药治疗可贯穿PHC的各个阶段，具有独特优势，可减少化疗引起的消化道反应、骨髓抑制，改善放疗、介入治疗对肝功能的损伤，且不良反应较小[44]。其次，中医药治疗可有效缓解PHC腹水患者的腹水及临床常见症状，改善患者体质，提高生存质量，延长生存期。最后，中药治疗PHC腹水机制研究表明，中药可实现多途径、多靶点、多层次治疗。基于以上优势，越来越多的中药单体及复方投入临床应用，治疗效果显著。中药成分复杂，尤其是中药复方，对抗PHC腹水的中药有效成分及作用机制需要更多、更深层次、更全面的体内外实验研究，为未来中医药精准治疗PHC腹水，甚至是中西医药物有效成分融合治疗提供新方向。

[参考文献][1] CAO W， CHEN H D， YU Y W， et al. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China： a secondary analysis of the global cancer statistics 2020[J]. Chin Med J （Engl）， 2021， 134（7）： 783–791.

[16] 褚亮， 袁媛， 陈晓泉， 等. 实脾散治疗肝癌腹水52例[J]. 现代中医药， 2017， 37（1）： 16–18.

[29] CHEN L X， QI Y L， QI Z， et al. A comparative study on the effects of different parts of Panax ginseng on the immune activity of cyclophosphamide-induced immunosuppressed mice[J]. Molecules， 2019， 24（6）： 1096.