古力努尔·哈力木拉提 左蕾

创伤是世界范围内最重要的死亡原因之一, 大约50%的人死于创伤后6 h 内失血过多。也就是说, 出血仍是创伤患者可以防止的一个主要死亡原因［1］。约1/4 的严重创伤患者可发生TIC。TIC 是一种由严重创伤引起的凝血障碍性疾病, 其特征是机体凝血和纤溶系统不平衡, 出血和血栓风险较高。TIC 可以表现为从低凝到高凝的一系列表型, 为了讨论不同的凝血状态,提出“早期TIC”与“晚期TIC”的术语, 早期TIC 主要表现为机体低凝状态, 导致早期失控性出血和死亡：晚期TIC 则表现出机体高凝状态, 这可导致血栓栓塞事件［如深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞］或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官衰竭［2］。此外, 从低凝状态到高凝状态的转变可能会在几分钟或几小时内发生, 也可能会延迟数天［3］。在TIC 中, 组织因子(TF)促进内皮损伤部位的凝块形成, 而在弥散性血管内凝血(DIC)中, TF 在多个细胞表面的表达通常会促进不受控制的全身凝血。最终表现为全身性血栓形成, 因此TIC 与DIC 在常存在重叠部分。

1 TIC 的病理生理机制

1.1 组织损伤 TF 为凝血反应始动因子。TF 通过激活Ⅴ因子和Ⅻ因子, 激活凝血酶, 最终激活纤维蛋白形成凝血。组织损伤使大量TF 进入血液循环, 引起外源性凝血级联反应并活化凝血系统参与凝血过程。严重组织损伤又可使这一进程失去平衡而发生凝血异常。组织损伤后也可诱导损伤相关分子模式(DAMPs)的释放, 这些分子模式通过释放多种炎症介质刺激炎症反应的发生, 炎症反应与凝血相互影响, 相互联系。严重创伤后炎症反应是由于DAMPs 大量释放所致, DAMPs不但来源于受损组织, 而且活化免疫细胞(如中性粒细胞)积极释放。DAMPs 作为一种高效促炎介质, 可使血小板、白细胞活化, 还能使补体系统、先天免疫细胞、补体因子释放活化, 从而使炎症反应进一步扩增, 使全身长期处于持续循环状态［4］。

1.2 内皮功能障碍 内皮细胞是排列在血管内壁的单层细胞, 分布于全身各器官, 是血流与周围组织的关键界面。内皮细胞在调控炎症、凝血、氧气输送、血管反应性及淋巴血管完整性等方面发挥关键作用。在正常条件下, 内皮细胞上覆内皮糖萼(EG)带负电荷, EG层含有丰富的乙酰肝素侧链, 可与抗凝血酶作用而起到抗凝功能。创伤导致EG(以硫酸乙酰肝素为主, 透明质酸为辅)的脱落可导致内皮细胞活化和损伤增加,出现全身性低凝状态, 患者对输液输血的需要量和病死率明显增加, 这种创伤称创伤性内皮病(EOT), EOT具有屏障功能丧失、白细胞粘附、内皮活化、凝血障碍、微血栓与大血栓形成以及器官功能障碍等特点, EOT评价标准主要依据血液循环EG 损伤标志物浓度［5］。

1.3 血小板功能障碍 血小板对血管损伤后凝块形成的影响已经得到了普遍的承认。一些研究对创伤患者血小板功能障碍的早期分子标志物进行了检测和分析,结果表明血浆凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、纤溶酶-抗纤溶酶复合物(PIC)、血栓调节蛋白(TM)、组织型纤溶酶原激活物-抑制剂1 复合物(t-PAIC)和TIC之间存在正相关关系, 对TIC 的形成和发展起着重要的参与作用［6］。也有研究发现创伤使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)含量倍增, 而cAMP 作为细胞内中间体已知对血小板功能有抑制作用, cAMP 含量升高, 对血小板功能产生抑制作用, 可造成创伤后止血损伤［7］。

1.4 凝血酶生成不当 凝血酶浓度不足可使凝块稳定性恶化, 易产生纤溶。研究显示, 凝血因子水平虽然下降, 凝血酶产生却被保留下来, 凝血酶产生循环标志物仍较正常个体或未发生TIC 者高, 其增高反映损伤处血栓形成［8］。据有关资料报道, 创伤患者入院后血浆凝血酶产生能力平均比未受伤患者提高2.5 倍。然而17%的重伤患者凝血酶生成能力显著下降, 峰值浓度较低且需大量输血的风险提高了4 倍, 30 d 内死亡风险提高了3 倍［9］。

1.5 纤维蛋白原耗竭 纤维蛋白原是血液里含量最多的凝血因子之一, 是由肝细胞合成的, 约98%的纤维蛋白原来自肝脏［10］。在急性期, 由于组织损伤、感染和炎症后白细胞介素-6(IL-6)的释放, 循环纤维蛋白原含量增加20 倍。尽管循环中的纤维蛋白原浓度很高,但在急性失血的情况下, 为了维持循环容量和组织灌注通常尝试输注晶体液、胶体液和红细胞。血管内容量复苏虽然很关键, 但常使残余凝血因子被稀释而发生稀释性凝血病。外伤和失血性休克与纤维蛋白溶解亢进状态有关, 多发生在最初几分钟, 有时伤后可持续数小时。上述观察结果与血管内皮细胞过度释放组织型纤溶酶原激活物(t-PA)有关, 后者抑制纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的作用, 从而促进循环中纤溶酶原对纤溶酶的激活。纤溶酶产生增多破坏了纤溶系统原有的平衡, 使纤维蛋白在凝块内提前分解, 同时加速纤维蛋白原降解。

1.6 纤溶系统失调 严重外伤后纤溶激活问题已经引起人们的重视, 至今已有半个世纪。尽管确切的病理生理机制尚不清楚, 但失血性休克患者就诊时纤溶活性升高较为常见, 纤溶亢进与t-PA 水平升高有关。凝血酶活化后能使纤维蛋白原变为纤维蛋白, 引起纤维蛋白链的生成, 同时还能活化血小板, 白细胞和血管内皮等参与止血。但凝血酶还可刺激内皮细胞产生t-PA,这种作用称为继发性纤维蛋白溶解。缺氧、肾上腺素及血管加压素等其他因素也可刺激内皮细胞释放t-PA,被称为原发性纤维蛋白溶解, 两种作用均可导致纤维蛋白溶解增加。创伤性休克所致组织灌注不足亦已证明能促进内皮t-PA 生成, 并最终使TIC 患者t-PA 水平增高, 从而使纤维蛋白溶解增多, 引起以低纤维蛋白原血症为特征的低凝状态, 出现各部位严重出血而增加TIC 风险［11］。

2 TIC 发生的影响因素

2.1 酸中毒 由于创伤过程中低血压、低灌注等原因, 失血30%以上氧输送减少、无氧糖酵解增加, 造成组织灌注不足而出现乳酸酸中毒。酸中毒可破坏血浆蛋白酶功能, 造成纤溶亢进, 抑制凝血因子活性,造成血小板功能障碍, 因而几乎在凝血各阶段均有损伤［12］。pH 值降低后, 血小板、凝血因子、凝血酶和纤维蛋白原都会受影响, 也会导致血小板介导中性粒细胞促炎症反应升高。BE 与BD 都指碱剩余的情况,即BE 负值的增加说明代谢性酸中毒的发生；BE 正值越大说明代谢性酸的发生。碱剩余和血乳酸水平有密切关系, 它反映组织灌注不充分的轻重［13］。

2.2 低体温 创伤后热量丢失、产热减少、液体输入、麻醉或镇静在体温调节中的作用等诸多因素都可能引起低体温。有资料表明, 住院期间高达66%严重创伤患者可出现低体温。通过对到达急诊室后体温过低的创伤患者进行调查, 患者平均气温达到了33.5℃。低温可能会给凝血及血流动力学系统带来严重的生理影响, 能抑制血小板功能, 使凝血因子酶活性减弱, 并能诱发纤维蛋白溶解活化, 体温＜36℃血小板功能及凝血因子活性即开始减弱, ＜33℃则显著减弱［14］。体温＜33℃时会导致TIC 的产生, 这时凝血因子水平虽然正常, 但是其活性低于正常温度下的50%［15］。并且, 低体温、酸中毒及凝血障碍统称为“致死三联征”, 三者之间相互影响, 构成恶性循环。但低体温后凝血功能可以被复温扭转。故早期复温为治疗要点, 其关键是在兼顾疗效和并发症之后, 根据患者的情况和医疗技术水平选择适宜的复温方式。

2.3 低氧 已证实出血性凝血衰竭是由于失血所致和加重, 多在失血、组织低灌注和缺氧无法维持有氧代谢临界低水平阶段出现。氧直接参与细胞内有氧运动,在细胞内有氧呼吸中作为末端电子受体(或氧化剂)直接参与有氧代谢, 产生水和腺嘌呤核苷三磷酸。氧气输送很小时, 氧气为末端电子受体的能力变的有限, 腺嘌呤核苷三磷酸的生成量降低, 由此引起向无氧代谢过渡以及线粒体膜电子负荷升高, 从而使线粒体膜电化学潜力发生变化和损害［16］。休克时缺氧导致糖酵解加强, 经乳酸脱氢酶与丙酮酸相互作用生成乳酸, 乳酸生成增加发生酸中毒, 形成恶性循环［17］；与此同时缺氧使肾上腺能神经系统活化、血管萎缩、器官血流进一步下降, 使组织缺氧诱发的炎症反应加重［18］。

2.4 血小板降低 血小板计数减少是TIC 的一个独立危险因素。血小板计数降低有以下几种原因：出血引起血小板数量直接下降；创伤后血小板被过度激活,导致其对后续刺激不产生响应。还有研究认为血小板计数下降可能和创伤患者的炎症反应以及凝血纤溶系统、免疫系统等因素相互作用导致机体造血系统受影响而导致血小板生成降低［18］。一些研究显示, 组织损伤及低灌注致二磷酸腺苷(ADP)向体循环广泛释放而引起显著凝血功能障碍时, 血小板异常可成为损伤后的一个早期而重要的障碍。此前已有研究显示失血性休克、头部损伤等情况下, 血小板刺激降低ADP 兴奋程度及响应程度, 在危及生命及非幸存者中更为显著［19］。

3 TIC 的诊断

3.1 传统凝血指标检测 目前临床上多依据凝血功能指标变化来诊断TIC, 通过光学或电学等方法检测活化部分凝血活化酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)等指标, TIC 的早期实验室诊断标准为(其中任一项)：①PT＞18 s；②APTT＞60 s；③TT＞15 s；④凝血酶原时间比值(PTR)＞1.2［20］。

3.2 粘弹性实验 血栓弹力图(TEG)对于创伤患者是一种重要工具。TEG 的检测与常规实验室检查相比,能够更早地检测到凝血指标变化。TEG 可从1 份血样中监测从凝血开始至血凝块形成及纤维蛋白溶解的全过程；同时对凝血因子、纤维蛋白原、血小板聚集功能及纤维蛋白溶解等方面进行凝血全貌的检测, 其结果不受肝素类物质影响, 弥补了传统凝血检测项目的不足［21］。D-二聚体的水平通常由于严重创伤的一般反应而增加, 但不足以特异性地评估TIC 中的纤维蛋白溶解。粘弹性测定(VHAs), 如旋转式血栓弹力测定仪(ROTEM)或TEG, 分别评估血小板和纤维蛋白原对血栓形成的贡献, 并可迅速获得(5～20 min)。基于这些原因, VHAs 越来越受欢迎用于TIC 管理。欧洲创伤高级出血护理工作组支持使用VHAs, 但不推荐特定的治疗阈值。

4 TIC 的治疗

4.1 限制性液体复苏 目前广泛受临床关注的是损害控制复苏(DCR), DCR 被广泛应用于临床TIC 患者急诊救治中。虽大量补液可以快速恢复血压、维持机体脏器血液灌注量, 但因血压升高速度过快可导致再灌注损伤。同时大剂量补液会稀释血中凝血因子而引起继发性DIC。一些研究认为限制性液体复苏治疗降低了患者输血量和出血量以及并发症死亡率［22］。限制性液体复苏能在有效预防机体代偿紊乱和降低凝血功能障碍发生的前提下有效地改善组织器官血流灌注。

4.2 止血及止血药物氨甲环酸的运用 严重创伤患者早期尽快而有效地止血至关重要, 以最迅速地控制出血对阻断“致命性三联征”具有重要意义。氨甲环酸作为一种临床常用止血药物可有效减少出血量和降低输血率, 进而有效防止继发术后感染。氨甲环酸除止血功能外, 还有部分抗凝功能, 氨甲环酸对纤溶酶中赖氨酸结合部位有较强的吸附作用, 起到拮抗纤维蛋白和纤溶酶原及纤溶酶结合的效果, 从而产生抗凝功效［23］。

4.3 抗血小板治疗 在创伤性高凝血症合并动脉血栓形成的情况下, 审慎评估出血风险之后可以选择合适的抗血小板治疗方案。还有研究显示血小板去除术应用于临床创伤早期救治中能快速有效降低血小板数量,且对免疫和凝血指标几乎无影响［24］。

4.4 人纤维蛋白原的应用 人纤维蛋白原在抗纤溶、止血方面效果显著, 早期给予人纤维蛋白原可及时有效地补充凝血因子的丢失, 缓解应激反应, 在一定程度上减少血制品用量, 改善患者预后［25］。

5 展望与未来

近段时间以来, 人们对于本病的认识取得了较大进展, 创伤患者凝血功能受多因素影响, 深入理解其病理生理学机制, 准确监测、诊断以及规范治疗指南可提高创伤患者的救治率。但创伤性凝血病机理仍比较复杂, 由此看来, 对本病的诊治仍具有经验性与广泛性。所以今后仍需大范围动物实验模型和临床数据研究, 对更加清晰的病理生理学机制、更加准确的诊断标准和治疗方案等提供强有力的依据。