刘海霞，朱云霞，段忠辉，赖 曼，陈 煜

妊娠急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是一种可能导致孕产妇死亡的产科急症，其特征是急性肝脏脂肪浸润导致急性肝衰竭，引起凝血功能障碍、肾功能损伤，甚至多器官功能衰竭，是妊娠晚期少见的疾病，目前估计患病率为每10000次分娩有1～3例[1，2]。AFLP产妇的病死率曾高达70%[3-5]，预后极其凶险。随着AFLP诊断标准的完善，尤其“Swansea” AFLP诊断标准的提出[6]，使AFLP的诊断率明显提高，加之产前检查的普及，更多患者能够在早期较轻的疾病阶段被确诊，实现了早期干预，改善了预后。近年来，AFLP患者病死率显著降低，估计病死率已下降至2%左右[1,4,5]，但最近研究显示我国AFLP产妇病死率还在10%以上[6]。到目前为止，我国多数研究对象来自于10年前的病例资料，缺乏近10年的AFLP患者母婴预后的研究资料。本研究复习了近20年我院诊治的AFLP患者的临床资料，重点分析了AFLP的临床表现、并发症和母婴预后的变化及其死亡原因，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2002年1月～2022年1月首都医科大学附属北京佑安医院诊治的AFLP住院患者，被分为两组：A组为2002年1月～2011年12月住院的患者25例；B组为2012年1月～2022年1月的患者28例。诊断AFLP是基于Swansea提出的标准[7](表1)。急性肝功能衰竭[8]：既往无肝病史，急性起病，发病2周之内出现II期或以上肝性脑病，伴有PTA ≤ 40% 或INR ≥ 1.5，血清总胆红素(TBIL) ≥ 171 μmol/L 或每天上升 ≥ 17.1 μmol/L；急性肾功能衰竭[9]： 在48 h内血清肌酐(sCr)≥3×基线或尿量 <0.3 ml/kg/h×24 h或无尿12 h。排除标准：1)病毒性肝炎；2)胆道疾病；3)HELLP综合征(hemolysis elevated liver enzymes and low platelets count syndrome)；4)妊娠期胆汁淤积症；5)药物等其他引起肝损伤的原因。

表1 Swansea AFLP诊断标准(无其他原因引起的肝功能异常，≥6条，即诊断AFLP)

1.2 治疗方法 入院后完善术前检查，积极纠正凝血功能，在入院24小时内行急诊终止妊娠，产后送入重症监护室治疗。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组孕妇年龄、孕周和发病时间均无显著性差异。黄疸是最常见的就诊原因，但B组以肝功能异常就诊的患者比率显著高于A组(P=0.020)，B组所有患者均采用剖宫产方式分娩，A组则有24%患者经阴道分娩(P=0.006), B组产妇和胎儿病死率显著低于A组(P<0.05，表2)。

2.2 两组血生化指标比较 分娩前，所有患者入院时血清转氨酶和胆红素均升高，凝血功能异常占93.9%，sCr升高占87.9%，WBC升高占84.8%，PLT减低占42.4%，低血糖占比为66.7%；B组血清胆红素水平显著低于A组(P<0.05，表3)。

表3 两组血生化指标比较

2.3 两组终止妊娠后病情变化情况 在终止妊娠后，多数产妇凝血功能指标不再恶化， 肝、肾功能逐渐恢复，只有2例(3.8%)因为胆红素持续升高进行了血浆置换，5例(9.4%)因为少尿、肺水肿进行了持续性肾脏替代治疗；产后48小时内常见并发症为大出血(宫腔出血、胸腹腔出血、伤口渗血)；A组胸腹腔出血、DIC和失血性休克发生率均显著高于B组(P<0.05，表4)，分别有2例(8.0%)患者行子宫切除和剖腹探查止血，1例(4.0%)行阴道血肿清除术；B组1例(3.6%)行子宫动脉栓塞术。

表4 两组终止妊娠后并发症(%)比较

2.4 两组其他指标比较 本组AFLP产妇死亡7例；死亡患者年龄、孕周和产前血清TBIL、sCr和PTA与生存患者无显著性差异(P>0.05)，但DIC、胸腹腔出血、失血性休克发生率均显著高于生存患者(P<0.001，表5)。并发DIC和大出血是AFLP产妇产后早期死亡的主要原因。

表5 死亡与生存患者一般资料比较

3 讨论

本研究显示，近10年AFLP患者病死率为3.6%，较10年前明显下降。疾病预后与就诊时病情的严重程度相关，而早期诊断和及时终止妊娠是改善母婴预后的关键措施。有研究显示在发病至分娩的1周内干预的患者病死率极低[10]。本研究中10年前患者就诊时胆红素水平显著高于近10年患者的水平，甚至已经发生胎死宫内，就诊时较重的病情是10年前较多患者发生DIC和死亡的原因之一。体检发现肝功能异常就诊的孕妇在近10年明显增加，从出现症状至就诊时间较10年前缩短了2天，产前检查的普及以及对该病的认识提高使得患者就诊提前。但AFLP临床表现缺乏特异性，Swansea AFLP诊断标准的提出对早期诊断具有极大的意义[6]。与肝穿刺活检比，Swansea标准诊断的敏感性为100%，特异性为57%，阳性预测和阴性预测值分别为85%和100%[11]。该标准的优势在于基于患者的临床特点和基本检查就能避免漏诊。此外，迅速终止妊娠是降低母婴病死率的基本措施。在本研究中，近10年全部产妇入院后都急诊采取了剖宫产终止妊娠，而10年前大约四分之一的患者采取经阴道分娩。剖宫产可能增加出血风险，经阴道分娩可能延长产程，并加重肝脏和其他脏器功能衰竭，但目前还没有充分的证据表明分娩方式与预后相关[12]。因此，采取何种方式终止妊娠主要与产妇、胎儿的状况、产科医生的经验有关，因此需要针对每个产妇病情和胎儿情况制定个体化分娩计划[13]。

出血是终止妊娠后AFLP患者最常见的并发症，也是本研究中产妇死亡的主要原因。产后24小时内引起的大出血多为产科相关原因，因子宫收缩乏力、手术部位和会阴或宫颈裂伤出血。而无论采用何种分娩方式，腹腔出血是AFLP预后不良的危险因素[14]。本研究中4例发生腹腔出血的患者2例死亡。产后合并出血是最危险的并发症之一，主要与AFLP引起的凝血功能障碍有关，包括凝血因子产生减少、血小板减少和DIC的发生等，都是凝血功能障碍的原因。单纯依靠输血很难纠正凝血功能障碍，应尽量避免会阴切开术、非必要的再次手术和有创操作。对于难以控制的产后出血，可能需要采用切除子宫，但对于已经发生DIC的患者，需要权衡再次手术引发新的出血的风险。近10年对于产后出血风险大的患者主要通过水囊压迫子宫壁止血，发生大出血时采用子宫动脉栓塞术，很大程度上减少了再次手术的机率。输注凝血酶可改善凝血功能指标，但是否能改善预后还需要进一步的研究。应用重组因子VIIa可能会减少出血患者的输血需求，但用于AFLP患者的研究非常有限[15]。有研究推荐压积红细胞、新鲜血浆、血小板等血制品可以按照1:1:1的比例应用，可能对控制AFLP产后大出血有帮助[16]。

多数AFLP患者在终止妊娠后3～4天病情恢复,但是化验指标的恢复会有一些滞后。通常，在终止妊娠后有一过性的指标加重[17]。即使是严重的肾损伤，经过合理的液体和药物治疗，保证肾灌注、避免肾毒性药物，多数患者都能自行恢复。肝脏损伤在终止妊娠时为高峰，在之后2天内开始恢复。如果终止妊娠后出现转氨酶升高需要警惕缺血再灌注损伤，应警惕胆红素的反弹会诱发血管内溶血和脓毒症。肝性脑病是急性肝衰竭的特征性表现，也是AFLP的常见并发症，会引发脑水肿、脑疝，死亡风险极高[18]，也是导致本研究中近10年死亡患者的唯一原因。到目前为止，还没有特效药物可以治疗AFLP患者的肝衰竭和肝性脑病。血浆置换可能会改善某些指标，但不能降低病死率[19]。肝移植是各种终末期肝病唯一有效的治疗手段，但对急性肝衰竭的治疗作用仍有争议[12]。目前的指南很难确定适合肝移植的AFLP患者，因为多数肝衰竭在7天内迅速进展，需要输注大量血制品纠正凝血功能障碍和出血，很难依据凝血功能指标评估肝功能；其次，与其他病因的肝移植相比，AFLP患者病情可能更严重，移植后的成功率相对较低[20]。