张 丹，江建新

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的慢性肝脏炎症性疾病。该病为乙类传染病，其主要传染源为乙型肝炎病毒携带者和CHB患者，临床症状主要表现为反复出现的厌油、腹胀、乏力、尿黄、食欲减退等，可出现蜘蛛痣、面色黝黑、脾脏增大、肝掌等表现，长时间HBV感染可引起肝硬化，甚至肝细胞癌(HCC)。CHB仍然是全球性重大公共卫生问题。应根据个体情况实施个性化和综合治疗方案处理CHB患者。由于无法彻底根除病毒感染，能够延缓和遏制肝脏病情发展为总体目标[1，2]。相关研究[3，4]指出，全球HBeAg阳性CHB患者有2.48亿左右，其中25%患者将发展至肝硬化或HCC。每年死于HBV相关疾病人数至少有70万。虽然CHB患者对恩替卡韦等核苷酸类似物耐受性良好，然而该类药物治疗缺乏免疫应答反应，存在用药疗程长和耐药等问题[5，6]。重组干扰素α-2b具有一定的抗病毒、免疫调节和抗肿瘤作用，其治疗疗效较为持久，能够增强机体的免疫功能，但也存在治疗后HBeAg血清转换率仍然不高的问题[7，8]。有研究[9]表明，干扰素α-2b联合恩替卡韦治疗可改善HBeAg阳性CHB患者血清学转换率。重组细胞因子基因衍生蛋白为一种干扰素类似物，由166个氨基酸组成，其抗病毒活性高出干扰素α-2b约10倍，主要用于治疗慢性病毒感染，其副作用较低，能够有效降低肝细胞炎性坏死，降低肝硬化失代偿和肝功能衰竭的发生[10]。我们应用重组细胞因子基因衍生蛋白或干扰素α-2b联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的CHB患者，观察了疗效情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2019年3月～2021年3月我院诊治的CHB患者65例，男40例，女25例；年龄为21～58岁，平均年龄为(44.8±7.2)岁。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》的诊断标准[11]。纳入标准：①血清HBeAg阳性；②1×104IU/mL≤血清HBV DNA≤1×108IU/mL；③年龄>18岁；④均未接受过α-干扰素类或核苷(酸)类似物等抗病毒药物治疗的初治者。排除标准：①合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或其他嗜肝病毒感染者；②患脂肪肝、自身免疫性肝炎等其他肝病；③合并活动性出血性疾病；④对本研究治疗药物过敏者；⑤哺乳期或妊娠期女性。将患者分成两组，两组一般资料比较无显著性统计学差异，具有可比性(P>0.05)。本研究经我院医学伦理学委员会审核、通过，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予对照组干扰素α-2b(国药准字S20040028，海南通用同盟药业有限公司)300万IU肌肉注射，1次/d，恩替卡韦(国药准字H20123062，上海清松制药有限公司)0.5 mg口服，1次/d；在研究组，给予重组细胞因子基因衍生蛋白(国药准字SH600276，江苏恒瑞医药股份有限公司)10μg肌肉注射，1次/d，和恩替卡韦口服，同对照组。两组均治疗观察48 w。

1.3 检测方法 使用山东博科科技有限公司提供的BKI2200全自动化学免疫分析仪检测血清HBV标记物；采用PCR定量试剂盒检测血清HBV DNA水平(湖南圣湘生物科技有限公司)；使用济宁市润煤工矿物资有限公司提供的HF240-300全自动生化分析仪检测血生化指标。

2 结果

2.1 两组疗效比较 在治疗12 w末，恩替卡韦联合重组细胞因子基因衍生蛋白治疗组血清HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率显著高于恩替卡韦联合干扰素α-2b治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)；在治疗48 w末，恩替卡韦联合重组细胞因子基因衍生蛋白治疗组血清ALT复常率、血清HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率显著高于恩替卡韦联合干扰素α-2b治疗组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组疗效(%)比较

2.2 两组不良反应发生率比较 在治疗期间，联合干扰素治疗组乏力和发热头痛发生率显著高于联合衍生蛋白治疗组(P<0.05，表2)，而两组中性粒细胞减少、血小板减少、食欲下降和低钙血症等不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 两组不良反应发生率(%)比较

3 讨论

临床研究[12-15]表明，血清高载量的HBV DNA水平和HBeAg阳性的CHB与肝硬化和肝细胞癌的发生密切相关。提高HBeAg血清转阴率和血清转换率为治疗HBeAg阳性CHB患者的关键目标。干扰素α-2b具有调节免疫功能、广谱抗病毒和抑制细胞增殖等作用，可通过与细胞表面的特异性受体结合而发挥上述作用。一旦干扰素α-2b与细胞受体结合，便可产生一系列复杂的细胞内反应过程，该过程可引起α-干扰素的各种细胞反应，包括抑制细胞增殖、抑制病毒感染细胞中的病毒复制等。有研究[16]表明，干扰素α-2b联合恩替卡韦用于治疗HBeAg阳性的CHB患者，长期效果仍不甚理想。因此，寻求一种有效的治疗方案用于治疗HBeAg阳性CHB患者具有重要的临床意义。

本研究结果显示，在治疗12 w和治疗48 w末，恩替卡韦联合衍生蛋白治疗组HBeAg血清转阴率均显著高于恩替卡韦联合干扰素α-2b治疗组，提示应用重组细胞因子基因衍生蛋白联合恩替卡韦可有效提高HBeAg阳性CHB患者HBeAg血清转阴率。本研究结果还显示，在治疗48 w末，两组HBeAg血清转阴率、HBeAg血清转换率、HBV DNA血清转阴率和ALT复常率均显著高于治疗12 w时，提示随着治疗时间延长，两种方案的治疗效果都有所提高。由于两种治疗方案中应用的干扰素α-2b或衍生蛋白均可激活人体的抗病毒免疫功能系统。既往研究[17]指出，干扰素α-2b联合恩替卡韦在治疗12 w和治疗48 w时，HBeAg血清转阴率、HBeAg血清转换率、HBV DNA血清转阴率和ALT复常率均有所提高，但其效果低于本研究应用的重组细胞因子基因衍生蛋白联合恩替卡韦的治疗效果。既往研究[18]指出，聚乙二醇化干扰素-α治疗HBeAg阳性的CHB患者52周时总体HBeAg血清转换率为24.7%。本研究恩替卡韦联合衍生蛋白治疗组在治疗12 w 末HBeAg血清转换率较高，提示重组细胞因子基因衍生蛋白联合恩替卡韦治疗优势更加明显。相关研究[19-21]表明，重组细胞因子基因衍生蛋白为一种非天然重组蛋白质，具有α-干扰素样活性。在动物移植肿瘤模型和体外细胞研究结果显示，该药具有一定的抗肿瘤活性，且相比于干扰素α-2b，该药的抗冠状病毒科病毒活性更强[22-24]。此外，本研究结果还显示，两组治疗期间均未发生严重的不良反应。应用衍生蛋白治疗组乏力、发热和头痛发生率显著低于应用干扰素-α组，两组治疗期间中性粒细胞减少、血小板减少、食欲下降等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示应用重组细胞因子基因衍生蛋白联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的CHB患者安全可靠，可进一步开展多中心临床试验验证。

综上所述，相比于应用干扰素α-2b联合恩替卡韦，应用重组细胞因子基因衍生蛋白联合恩替卡韦治疗血清HBeAg阳性的CHB患者能提高血清学应答率，且不良反应少，安全可靠。然而，本研究治疗病例数较少，单中心观察，治疗时间和随访时间有限。本研究结果和结论可能存在一定的偏倚，后续需要扩大样本量、开展多中心临床试验研究，延长治疗时间和随访时间，以期佐证本研究结论的可信性。由于CHB患者需要长期治疗，在停用干扰素α-2b或重组细胞因子基因衍生蛋白后，恩替卡韦治疗还需要继续，单药维持治疗后的血生化学、血清学、病毒学，甚至是肝组织学变化还需要密切观察和随访。由于本研究应用的是普通干扰素α-2b抗病毒治疗，其在停药后的病毒学反弹问题需要密切观察。由于低病毒血症(LLV)概念的提出，使得对检测方法灵敏度的要求变得十分重要。对于那些看似有效，但确处于低病毒血症水平的CHB患者是否需要加强抗病毒治疗，他们发生肝硬化和HCC的机会如何，都需要认真随访观察，这些都需要多中心通力合作开展研究，才能取得较为满意的结果。