何萍，姜璐，仇为民，王维平

(扬州市江都人民医院，江苏 扬州 225200)

终末期肾病患者存在多种并发症，血液透析治疗并不能完全替代肾脏原有功能，因此，维持性血液透析(MHD)患者仍受到诸多并发症的困扰，影响患者的生活质量和远期疗效。继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是常见的并发症，不仅导致骨骼严重病变，还会引起贫血、炎症反应。维生素D不足在SHPT的发生发展中起着重要作用。维生素D是人体重要的微量元素，具有抑制炎症反应、改善肾纤维化作用。研究发现，在未透析的中度肾功能损害的慢性肾脏病患者中，维生素D治疗可抑制炎症，影响血管内皮细胞功能[1]。中国慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD)指南推荐使用活性维生素D治疗SHPT。目前有非选择性和选择性两种维生素D受体激动剂，前者以骨化三醇为代表，长期使用可能增加血钙、血磷水平，后者以帕立骨化醇为代表，它对肠道钙的吸收影响较小。本研究旨在探讨帕立骨化醇对MHD伴有SHPT患者治疗的同时能否改善炎症状态和贫血。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月—2020年10月在本院血液净化中心行MHD治疗的患者116 例，其中76 例作为观察组，40 例作为对照组。观察组中原发病为慢性肾炎36 例，糖尿病肾病15 例，痛风性肾病3 例，多囊肾病3 例，高血压肾损害3 例，狼疮性肾炎2 例，梗阻性肾病2 例，其他12 例。对照组中原发病为慢性肾炎19 例，糖尿病肾病8 例，痛风性肾病2 例，多囊肾病2 例，高血压肾损害2 例，狼疮性肾炎1 例，其他6 例。两组性别、年龄、透析龄、原发病等一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审查同意，所有患者均签署知情同意书。

1.2纳入及排除标准

纳入标准：接受血液透析治疗大于1 年，稳定使用肾性贫血药物6 个月以上；年龄大于18 岁，小于75 岁；病情稳定，无恶性肿瘤、急性心脑血管病、急性感染等；600 pg/mL<甲状旁腺素(PTH)<1 000 pg/mL、血钙<2.55 mmol/L，服用骨化三醇或含钙磷结合剂者经过2 周的药物洗脱期；无铁缺乏：铁蛋白水平≥200 μmol/L，血清铁饱和度≥20%；无叶酸、维生素B12缺乏。

排除标准：入选前3 个月应用西那卡塞、双磷酸盐等药物；严重肝脏疾病；需要调整肾性贫血治疗药物剂量如增加促红细胞生成素(EPO)剂量，增加叶酸、维生素B12治疗或补充静脉铁剂者。

1.3 方法

1.3.1 透析治疗方法

所有患者入组后透析方式不变，规律血液透析，每次4 h，每周3 次，血流量200～250 mL/min，应用碳酸氢盐透析液，采用低分子肝素抗凝，透析器为聚砜膜，面积1.8 m2。

1.3.2 帕立骨化醇和骨化三醇治疗方法

PTH理想控制目标为150～300 pg/mL。观察组使用帕立骨化醇(江苏恒瑞医药股份有限公司，每支5 μg)，透析结束时通过血液透析通路给药，根据药品说明书并结合药品规格使用、调整剂量，尽量不浪费药品。起始剂量为0.04～0.1 μg/kg，一般每次5 μg，单次注射，给药频率每周2～3 次。剂量调整：4周后PTH较基线不变或上升，或下降≤30%，将帕立骨化醇增加5 μg，每次增加或隔次增加；如30%

1.3.3 其他药物治疗方法

研究期间患者原使用药物如降压药物、EPO以及口服铁剂、叶酸和维生素B12等按照原有使用剂量和途径用药。

1.4 观察指标

于治疗前及治疗后1，2，3，4，5，6个月分别测定患者血常规、肝肾功能、C反应蛋白(CRP)、PTH、电解质、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)，并计算中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)。

1.5 疗效判定

有效：PTH下降≥基线值的30%；缓解：PTH下降但小于基线值的30%；好转：包括有效和缓解；无效：PTH不变或上升。达标：PTH为150～300 pg/mL。高钙血症定义为血钙>2.8 mmol/L。

1.6 统计学方法

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

两组患者年龄、透析龄、性别、EPO使用量、血红蛋白≥110 g/L占比和血红蛋白、叶酸、维生素B12、铁蛋白、血清铁及铁饱和度比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 观察组治疗前后血钙和血磷及PTH水平比较

观察组治疗后1，2，3，4，5，6 个月血钙水平较治疗前升高，但均数在目标范围内(<2.5 mmol/L)；2 例患者出现高钙血症，发生率2.63%；血磷、钙磷乘积及PTH水平较治疗前下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；且随着治疗时间延长，各项指标改善程度逐渐增强(见表2)。

表2 观察组治疗前后血钙和血磷及PTH变化比较(n=76)

2.3 两组患者治疗效果比较

治疗3 个月后观察组好转率高于对照组(P<0.05)，而有效率及PTH控制达标率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6 个月后观察组有效率、好转率及PTH达标率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表3 两组治疗3 个月和6 个月后效果比较 单位：例(%)

2.4 两组治疗前后各临床指标比较

2.4.1 两组基线值比较

两组治疗前血钙、血磷、PTH以及血红蛋白、炎症指标(CRP，NLR，IL-6)和TNF-α基线值比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

2.4.2 治疗前后两组钙磷和PTH变化情况

治疗3个月、6个月后，两组血钙均较治疗前升高，血磷较治疗前下降(P<0.05)，治疗后两组血钙水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗后观察组血磷水平低于对照组(P<0.05)。观察组治疗3个月、6个月后PTH均较治疗前下降(P<0.05)；而对照组治疗3个月后PTH与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗6个月后差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组PTH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

2.4.3 两组治疗后血红蛋白变化情况

观察组治疗3个月、6个月后，血红蛋白均较治疗前上升(P<0.05)，而对照组治疗3个月、6个月后血红蛋白水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组血红蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

2.4.4 两组治疗后炎症指标变化情况

两组治疗3个月、6个月后，CRP均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗3个月、6个月后，观察组NLR，IL-6和TNF-α均较治疗前下降(P<0.05)，而对照组治疗后NLR，IL-6和TNF-α虽较治疗前下降，但差异无统计学意义(P>0.05)；且治疗3个月后观察组炎症指标IL-6低于对照组(P<0.05)，而治疗6个月后观察组NLR，IL-6和TNF-均低于对照组(P<0.05)(见表4)。

表4 两组治疗前后各临床指标比较

2.5 两组不良反应比较

观察组出现高钙血症2 例(2.63%)，将帕立骨化醇减量后1个月血钙降至2.5 mmol/L左右；治疗过程中，患者未出现与帕立骨化醇相关的其他不良反应。对照组治疗后出现高钙血症5 例(12.5%)，高钙血症发生率高于观察组，差异有统计学意义(χ2=4.501，P=0.034)。

3 讨 论

随着老龄化及2型糖尿病、高血压、肥胖发病率的不断增加，相关终末期肾病患者也在增加，MHD患者越来越多。虽然血液净化技术不断提高，透析患者生命得以延长，但是MHD患者病死率仍较高，心血管疾病是主要死亡原因。SHPT是MHD患者常见而严重的并发症之一，以钙磷代谢紊乱、PTH升高为特点。研究表明[2]，高水平PTH可能通过其相关蛋白受体途径介导MHD患者的能量消耗，促进营养不良-炎症-动脉粥样硬化(MIA)的发生和发展，而MIA引起心血管疾病发生。MHD患者常处于微炎症状态，其发生率可达35%～65%[3]，减轻微炎症状态可有效降低MHD患者心血管疾病的发生。MHD存在的维生素D不足增加了MHD患者心血管事件的发生率，与维生素D不足导致的血管钙化、左室肥厚及左室功能障碍有关[4]。研究发现[5]，维生素D具有抑制炎症并改善透析患者淋巴细胞维生素D调节酶的作用。在MHD患者中，维生素D缺乏的患者炎症因子低于维生素D正常者[6]，SHPT是慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)的重要部分，流行病学调查发现CKD-MBD与炎症状态有关[7]。甲状旁腺全切术后可有效改善MHD患者炎症状态。随着新型维生素D受体激动剂在临床的普及，药物治疗效果得到提升，大大减少了手术切除甲状旁腺的比例，但尚需进一步观察药物治疗对钙磷代谢和PTH以外的影响。为此，我们观察帕立骨化醇在真实世界中治疗SHPT的同时对MHD患者贫血、炎症状态的影响。

帕立骨化醇是一种选择性维生素D类似物，临床发现其降低PTH效果优于骨化三醇，且高钙血症发生率低于骨化三醇[8]。帕立骨化醇对非选择性维生素D疗效不佳或不耐受拟钙剂的MHD患者仍有较好的疗效，降低PTH同时不增加高钙血症的风险[9]。本研究发现，应用帕立骨化醇后血钙水平升高，但均值在目标范围之内，高钙血症发生率较低(2.63%)，显示帕立骨化醇对血钙的影响较小。本研究结果显示应用帕立骨化醇治疗3个月、6个月后PTH控制有效率分别为51.32%和77.63%，好转率分别为72.37%和90.79%，PTH达标率分别为35.53%和65.79%。且使用帕立骨化醇后血磷和PTH下降(P<0.05)，效果优于骨化三醇。国内研究发现[10-11]，应用骨化三醇治疗MHD患者SHPT时除了同时降低PTH外还可改善肾性贫血。本研究发现在保持透析方式和针对肾性贫血治疗药物(如EPO剂量、铁剂等)稳定不变的情况下，应用帕立骨化醇可改善贫血，提高贫血达标率，而对照组治疗后血红蛋白虽有所上升，但与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)，这一点与李欣和贾强[10]报道不一致，与Afsar等[11]研究报告一致，考虑与研究入组患者标准不同有关。帕立骨化醇除了具有调节钙磷代谢作用外，还可抑制肾素血管紧张素醛固酮系统，减少炎症因子的分泌[12]。体外实验表明帕立骨化醇可显著降低CRP，TNF-α和其他炎症细胞因子水平[13]，在肾移植患者中使用帕立骨化醇可抑制炎症因子IL-6[14]。本研究显示帕立骨化醇治疗3个月、6个月后患者血红蛋白、炎症指标均得到改善(P<0.05)，且随着时间的延长，效果逐渐增强，证明了帕立骨化醇治疗SHPT以外的效果。以往尿毒症大鼠动物实验表明帕立骨化醇抑制炎症的效果优于骨化三醇[15]，我们的研究显示与骨化三醇相比，帕立骨化醇改善炎症状态效果优于骨化三醇。

帕立骨化醇减轻炎症、改善贫血的机制尚不清楚。随着维生素D受体在不同组织中表达和相应生理作用的揭示，帕立骨化醇不仅对SHPT有一定作用，对免疫炎症反应、肾脏疾病、心脏疾病等也有一定作用。Rayego-Mateos等[16]发现在终末期肾病患者中，TNF受体相关因子/核因子B2(TNF-KB2)是维生素D受体激动的重要靶点，帕立骨化醇通过表达TNF受体相关因子和抑制非经典TNF-KB2通路激活来减少MHD患者外周血单个核细胞中炎症因子。因此，帕立骨化醇可能通过介导核转录因子或直接干预炎症因子基因转录的启动因子，调节巨噬细胞、树突状细胞和抗原呈递细胞的功能及表达，从而发挥免疫调节作用，抑制炎性细胞产生[17-18]；还可能通过下调肾素-血管紧张素-醛固酮系统减少活性氧产生，减少炎性细胞因子和炎症介质产生和释放[19]。另一方面，帕立骨化醇也可能影响造血系统，其机制在于它可直接增加EPO受体表达，刺激红系祖细胞增殖[20]。此外，维生素D具有抗炎效应，可提高机体对EPO的反应性。临床研究证明帕立骨化醇治疗后血红蛋白升高，降低EPO的抵抗指数，提高促红细胞生成素反应性[21]，并且PTH对抑制红系祖细胞、内源性EPO合成和红细胞破坏具有直接作用，有助于改善红细胞生成刺激剂低反应性[22]。

总之，本研究评估了帕立骨化醇对伴有SHPT的MHD患者贫血和炎症状态的改善作用，结果显示帕立骨化醇在有效治疗MHD患者SHPT的同时，能改善肾性贫血，并具有抗炎活性，减轻炎症状态，考虑与其为选择性维生素D受体有关。使用过程中无其他不良反应，临床应用安全有效。本研究存在一定的不足，纳入病例数量尚有限，可能存在影响结果分析的其他混杂因素，期待进一步扩大样本量并开展随机对照研究，观察帕立骨化醇的多方面获益之处。