＊袁红芹 梁晓莉 陈美红 王梦婷 赵伟静 刘峰

（1.陕西国际商贸学院 陕西 710075 2.陕西步长制药有限公司 陕西 712000）

盐酸特拉唑嗪是一种α-肾上腺受体拮抗剂，临床上可用于治疗轻度或中度高血压，还适用于良性前列腺增生（BPH）和男性下尿路症状（LUTS）[1]。盐酸特拉唑嗪原料有无水物FormⅠ、FormⅡ和二水合物三种晶型。不同的晶型原料药常可能表现出不同的理化性质和生物特性，影响药物溶出和吸收，对临床疗效产生影响。根据Abbott Laboratories公司专利（US5294615），特拉唑嗪片原研晶型为二水合物。仿制药研发中，保持与原研原料晶型一致，可以降低BE试验不等效的风险，故筛选与原研一致的晶型，是提高仿制药研发成功的关键因素之一。

在测定晶型的方法中，粉末X射线衍射法（XRD）最为成熟的技术，其分辨率高，操作简单，是检测药物多晶型最有效、最常用的方法[2-6]。本文采用粉末X射线衍射法对不同生产企业的盐酸特拉唑嗪原料及自制盐酸特拉唑嗪片与参比制剂的晶型考察。

1.材料

(1)仪器

X-射线粉末衍射仪（岛津 XRD-6100）；电子分析天平（梅特勒 MS403TS）；电子分析天平（梅特勒 ML204T）；电子分析天平（梅特勒 XPE205）。

(2)药品与试剂

盐酸特拉唑嗪原料（天津中瑞药业有限公司，批号：161101）；盐酸特拉唑嗪原料（威海迪素制药有限公司，批号：TR170893G、TR181291W）；特拉唑嗪片参比制剂（上海雅培制药有限公司，批号：835075U，规格：2mg）；盐酸特拉唑嗪片自制空白辅料样品（批号：20190520-K）；盐酸特拉唑嗪片自制样品（批号：190502，规格：2mg）。

2.方法与结果

(1)检测方法

①样品的制备

取适量样品，平铺在样品盘中，用玻璃片压平，高度应与盘面平行，样品不应有明显凸起或凹陷，然后上机检测。

②样品的检测

X-射线粉末衍射仪设定参数：射源为阳极Cu靶，管压为30kV；管流10mA；选用发散狭缝为1.0mm；防空气散射狭缝0.5mm；防散射狭缝8mm；扫描角度范围2θ：4°～50°；步长：0.02°/步。启动仪器，开始检测并记录数据。

(2)判断标准

不同供应商原料药的XRD图谱特征峰一致（差异＜0.2°），且与原研公司专利披露的盐酸特拉唑嗪二水合物图谱一致。

自制样品与参比制剂0天XRD图谱特征峰一致（差异＜0.2°），且在样品稳定性考察时间节点XRD图谱特征峰一致（差异＜0.2°）。

(3)晶型研究

对盐酸特拉唑嗪片自制样品、盐酸特拉唑嗪原料、空白辅料和参比制剂进行了X射线粉末衍射（XRD）测定，结果如下。

①不同来源原料的对比试验

雅培公司的盐酸特拉唑嗪原料药与国内两家供应商盐酸特拉唑嗪原料药晶型对比。

测定图谱：雅培公司申请保护无水物晶型专利（US 5294615）中报道的盐酸特拉唑嗪二水合物XRD图谱为图1，天津中瑞药业有限公司161101批原料药XRD图谱2，威海迪素制药有限公司TR170893G批原料药XRD见图3，图谱2θ值见表1。

图1 盐酸特拉唑嗪二水合物XRD图谱

图2 天津中瑞药业有限公司161101批原料XRD图谱

图3 威海迪素制药有限公司TR170893G批原料XRD图谱

表1 两个不同国内生产厂家原料的XRD图谱2θ值（±0.2°）

结果表明，天津中瑞药业有限公司和威海迪素制药有限公司生产的原料药XRD图谱特征峰一致（差异＜0.2°），且与原研公司专利披露的盐酸特拉唑嗪二水合物图谱一致，说明两厂来源的原料药与参比制剂原料药的晶型一致。

②盐酸特拉唑嗪片晶型检测方法的优化

A.检测参数优化

结合盐酸特拉唑嗪片自制批及参比制剂的晶型图谱，对盐酸特拉唑嗪片的晶型XRD检测方法进行优化，优化后的扫描速度为0.6s/步，0.02°/步，扫描5°～12°区间，其余测定参数不变，对雅培公司的原研制剂835075U批和自制190502批进行了晶型检测，结果见图4、表2。

图4 雅培公司参比制剂835075U批（上）、自制制剂190502批（下）XRD图谱

表2 XRD图谱中2θ角归属

优化后的自制190502批和雅培公司的参比制剂835075U批均为二水合物，晶型一致。

B.自制样品制备方法的优化

为考察自制制剂中原料晶型的稳定性，参考审评中心文献《对药物研究中晶型问题的几点思考》[7]中的方法，将特拉唑嗪量由2mg提高至20mg，保持片重不变，其他辅料比例不变，通过增加制剂中原料的比例，配制原辅料混合粉末，制备了20mg规格的盐酸特拉唑嗪片剂。其中原料二水合物晶型占95%，无水物晶型Ⅰ占5%，对混合粉末进行了XRD扫描，数据见表3。

表3 混合粉末2θ角归属表

结果表明，优化后的XRD检测方法专属性好，可以区分出两种晶型的特征峰，且满足灵敏度要求。

C.自制样品和参比制剂的对比试验

取自制样品使用威海迪素制药有限公司的盐酸特拉唑嗪原料药、空白辅料和参比制剂进行XRD检测，排除空白辅料的干扰后，对比自制样品和参比制剂的XRD图谱。

测定图谱：排除空白辅料的干扰后，自制样品与参比制剂两个特征峰2θ值10.091、11.044一致。

图5 空白辅料样品20190520-K批XRD图谱

图6 威海迪素制药有限公司TR181291W批原料XRD图谱

图7 自制批190502批盐酸特拉唑嗪片XRD图谱

图8 雅培公司参比制剂835075U批XRD图谱

表4 排除辅料干扰后，自制样品和参比制剂XRD图谱中原料的特征峰2θ值

由于制剂规格仅为2mg，辅料对XRD的测定结果影响很大，经对比后，自制样品和参比制剂的XRD图谱中，可归属于原料药的两个特征峰一致（差异＜0.2°），说明自制样品与参比制剂中原料晶型一致。

3.讨论

采用粉末X射线衍射法建立盐酸特拉唑嗪原料及片剂中晶型检测方法，并对片剂晶型检测方法进行优化，通过优化明显分出两种晶型的特征峰，提高了方法专属性。

晶型差异可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性，因此选择合适的晶型尤为重要。在国际药物晶型研究大发展的趋势下，我国的药学发展也进入到晶型药物研究时代。伴随着我们国家仿制药一致性评价工作的开展，药物晶型研究已经成为仿制药一致性的关键环节[8-9]，药物晶型需要制剂研发中重点关注和研究，提高我们国家药物质量、疗效及制药工业水平。