德吉卓玛， 杨鹏宇， 张 蕾， 李传顶， 吴亚玲， 王晓蕾

(1. 同济大学医学院，上海 200092； 2. 同济大学附属第十人民医院消化内科，上海 200072)

中-重度溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和急性重症UC常以激素静脉冲击治疗为主，但约30%的患者对激素治疗无效[1-2]。目前国内外指南均提出“转换治疗”的概念，认为对于激素治疗无效的患者应及时转换治疗方案，即首次转换治疗，转换治疗包括环孢素(cyclosporine, CsA)或英夫利西单抗(infliximab, IFX)治疗[3]。国外已进行了大量临床研究比较CsA和IFX作为转换治疗的疗效和安全性，结果表明两种药物作为转换治疗的短期临床疗效无明显差异[4-8]。临床实践中往往存在两种药物序贯治疗的方法，而比较这3种治疗方式的有效性及安全性的临床数据较少。本研究旨在观察3种治疗方式的短期疗效及患者结肠切除率，为临床医生进行转换治疗方式的选择提供借鉴与参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为单中心回顾性队列研究。连续性选取2014年1月—2020年12月在同济大学附属第十人民医院消化内科住院的成年(年龄≥18岁)中-重度活动性和急性重症UC患者共256例，其中难治性UC共64例，经纳入与排除标准筛选后共有49例患者符合本研究标准。纳入标准为： (1) 依照《中国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》的标准明确诊断为UC[1]；(2) 所有患者均因激素治疗无效(包括激素依赖和激素无反应)而接受转换治疗；(3) 观察随访时间从转换治疗开始至治疗后3个月。排除激素治疗有效、未行转换治疗、既往接受过与UC相关手术、临床资料不完整以及参与了与UC相关的药物临床试验或随访时间少于3个月的患者。

对所有符合入选标准的接受CSA(和)或IFX诱导缓解治疗的49例UC患者的电子病例进行的住院数据的收集，包括性别、确诊年龄、病程、病变范围、激素治疗(疗程和副反应)、是否合并肠外表现、合并感染以及药物转换原因与时间等，实验室数据包括血红蛋白、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、血小板、血沉、血清白蛋白、血清前白蛋白，体质量指数(body mass index, BMI)和内镜下Mayo评分。

图1 本研究患者入选流程图Fig.1 Patient enrollment flow chart

1.2 临床定义

1.3 方法

1.3.2 疗效评估 完全缓解定义为临床症状消失，结肠镜检查为黏膜基本正常(Mayo评分≤2，且无子评分>1)；部分缓解指介于完全缓解与无缓解之间的患者，临床症状及结肠镜表现较治疗前有所改善。总有效例数为完全缓解例数与部分缓解例数之和。无缓解，即指治疗失败，定义为单用CsA、单用IFX或序贯治疗后3个月内临床症状无任何改善(无黏液脓血便次数下降或症状加重)，或须行结肠切除术。患者由于IFX原发失效或继发失效转换为其他药物(例如他克莫司、托法替布等)亦视为诱导缓解治疗失败。“短期(早期)”结肠切除术定义为转换治疗后3个月内行结肠切除术者，所行结肠切除术均指标准回肠储袋肛管吻合术(ileal pouch anal anastomosis, IPAA)。

1.4 统计学处理

3 结 果

3.1 患者一般临床特征

纳入研究的49例患者平均年龄(37.5±13.8)岁，平均病程(4.4±5.3)年，男女比例分别为61.2%(30/49)和38.8%(19/49)。中-重度UC占81.6%(40/49)，全结肠型(E3)占95.9%(47/49)。转换治疗中CsA组11例、IFX组30例和序贯治疗组8例,其中CsA-IFX 7例，IFX-CsA 1例。IFX组男性占76.7%(23/30)，其中1例患者合并坏疽性脓皮病，1例患者合并真菌感染，1例患者合并EB病毒感染。CsA组与序贯治疗组以女性居多，分别占54.5%(6/11)和75%(6/8)。CsA组中1例患者合并艰难梭菌感染。序贯治疗组患者中1例患者在1个月内先使用IFX无效后换用CsA，其余7例皆为CsA无效更换为IFX。3组队列患者的确诊年龄、病程、疾病程度、BMI以及激素使用次数的差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。实验室指标中的血红蛋白、CRP、血小板、血沉、血清白蛋白、血清前白蛋白在3组间的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。表明3组队列间临床基线资料具有可比性。

表1 3种治疗方式下的难治性溃疡性结肠炎患者的临床特征

表2 3种治疗方式下的难治性溃疡性结肠炎患者治疗前实验室指标

续表

3.2 CsA组、IFX组与序贯治疗组的疗效比较

CsA组和IFX组治疗后的内镜下Mayo评分均较治疗前明显下降(CsA组： 7.55±2.38vs10.18±1.60;IFX组： 5.10±3.73vs9.87±1.72,P<0.01)，但序贯治疗的患者治疗前后内镜下Mayo评分差异无统计学意义(9.75±2.19vs8.5±2.98,P>0.05)，见表3。

表3 3组患者治疗前后内镜下Mayo评分的比较

CsA组患者中总有效例数5例，皆达到有效治疗；IFX组总有效例数19例，其中治疗缓解者9例，治疗有效者10例；接受序贯治疗的患者总数为3例，皆治疗有效。转换治疗3个月后3组难治性UC患者的短期疗效及结肠切除率间差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 3种治疗方式的短期疗效和结肠切除率比较

3.3 影响转换治疗有效率的因素

表5 Logistics回归分析影响治疗有效率的因素

4 讨 论

本研究通过比较激素难治性UC患者分别进行IFX、CsA和序贯治疗3种治疗方式诱导缓解治疗3个月后的有效率和短期结肠切除率，表明3种治疗方式的短期临床疗效和结肠切除率间均差异无统计学意义，提示序贯治疗可能可以作为IFX或CsA初始转换治疗失败后的治疗方案。治疗前血小板升高可能是预测治疗疗效不佳的危险因素。

在提出序贯治疗之前，国内外共识已明确表明CsA单药或IFX可作为激素难治性UC患者初始转换治疗的首选方案[12]。本研究通过比较患者治疗前后的内镜下Mayo评分，发现CsA或IFX治疗后患者的Mayo评分较治疗前明显减低，且治疗后患者的临床症状均有不同程度改善，表明这两种药物均可以有效缓解结肠炎症，这与大多数的临床研究结果一致[5]。尽管序贯治疗的患者治疗前后内镜下Mayo评分未见降低，一方面可能是接受序贯治疗的患者已存在对一种转换治疗药物无效；另外纳入序贯治疗的患者例数也较其他两组少，结果具有一定的偏倚。未来需要更大的样本量来证实序贯治疗的有效性及临床价值。

结肠切除率是临床实践和临床研究中共同关注的问题，也是重要的临床结局之一。一项来自西班牙的多中心研究共纳入740例急性重症UC患者，其中377例接受了CsA治疗，131例进行了IFX治疗，63例进行了序贯治疗。结果显示接受CsA、IFX和序贯疗法治疗的患者在3个月时的累积结肠切除率分别为13.5%、15.6%和31.7%，3种转换治疗方式疗效差异无统计学意义[13]。进行序贯治疗的患者早期结肠切除率较高(31.7%)，证实接受序贯治疗的患者疾病严重程度更高。本研究中CsA组、IFX组和序贯治疗组治疗3个月时的诱导缓解率分别为45.4%、63.3%和37.5%，短期结肠切除率依次为9.1%、3.3%和12.5%，尽管3种治疗的短期有效率和结肠切除率在统计学上差异无统计学意义[13]，但序贯治疗组的结肠切除率较其他两组高。一项荟萃分析纳入了10项研究共314例激素难治性UC患者，使用序贯治疗的230例患者中193例患者为CsA治疗失败后使用IFX治疗，37例患者是在IFX治疗失败后换用CsA治疗。使用CsA-IFX序贯治疗的患者中，66.8%的患者对治疗有反应，41.5%的患者达到了临床缓解，3个月时的结肠切除率为29.7%；使用IFX-CsA序贯治疗的患者中，59.5%的患者对治疗有反应，18.9%的患者达到临床缓解，30%的患者3个月内进行了结肠切除术，对序贯治疗的总体应答率为62.4%，缓解率为38.9%[14]，因此建议对不愿接受手术治疗和基础合并症少的患者，序贯治疗可以作为初始治疗失败后的药物治疗方案以替代手术治疗。

本研究对影响患者疗效的因素做进一步分析发现，血小板计数与转换治疗有效率相关。与血小板计数正常的患者相比，血小板计数越高的患者其治疗有效率越低。有研究表明，达到黏膜愈合的UC患者中，与未复发者比较，复发者的血小板计数较高，且血小板计数>25.0×104/μL是复发的重要危险因素[15]。其原因可能是因为UC患者肠道黏膜的微血管内皮功能不全，使活化的血小板在局部聚集形成微血栓[16]，导致肠黏膜缺血坏死，加重炎性反应程度，从而影响UC患者的黏膜愈合，影响疗效。因此，血小板计数可以作为评价UC疾病活动性及严重性的指标之一[17]，但将血小板作为治疗疗效的影响因素的研究数据较少。本研究未对治疗前后的血小板计数进行比较及分层分析。找到与诱导治疗或转换治疗失败率有关的血小板计数临界值，以及确定血小板与转换治疗的疗效的关系还需进一步研究。但血小板计数作为重要的炎性反应指标，对于评估UC患者的病情、严重程度以及预后具有临床指导意义。

本研究的优点在于补充了国内进行3种转换治疗方案的疗效和短期结肠切除率的比较的数据，3组转换治疗间在疗效和短期结肠切除率上未见明显差异。针对CsA使用经验，本课题组的观察结果表明其依然可以作为临床医生可供选择的、安全性较好的快速诱导缓解结肠炎症的药物。3种转换治疗的疗效与安全性对比仍需更大样本、多中心、前瞻性的对照研究。本研究的局限性在于是单中心、回顾性的小样本对照研究，随访时间较短，尚不能代表中国人群使用该3种转换治疗的疗效与临床结局。

难治性UC的治疗在目前依然是临床面临的难题，新型药物的使用效果、不同药物间的组合与使用顺序均需要更多高质量的临床对照研究。在临床治疗作出决策前，需要综合考虑两药的药物代谢动力学、患者自身因素和医师及所在中心的使用经验，进行个体化选择治疗方案。