盛云龙 沈笑春

随着医疗技术的进步，针对肺癌尤其是非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）的治疗手段日新月异，除了手术切除及传统的放疗、化疗之外，近年来免疫疗法在晚期肺癌患者的治疗过程中所占比重逐年增加。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是最重要的遗传学突变，也是免疫治疗过程中的重要靶点。其中主要为19 号外显子缺失（Ex19del）和21 号外显子上的L858R 突变，即亮氨酸被精氨酸替换，约占所有EGFR 突变类型的85%～90%[1]。

针对该EGFR 基因突变，临床上酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）为晚期EGFR 敏感型突变的NSCLC 患者的一线用药。而随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的广泛应用，不可避免地出现了耐药突变，其中最常见的为T790M 突变，奥希替尼是目前唯一一个获得认可的针对伴有T790M 突变的NSCLC 患者的第三代TKI[2]。然而，不幸的是，经奥希替尼治疗后的患者，在一段时间后，再次出现了耐药性，成为目前困扰晚期NSCLC 治疗的一大难题，本文就EGFR 敏感型突变且合并T790M 耐药突变的NSCLC 患者的治疗及在治疗过程中出现的耐药机制进行综述。

1 EGFR-TKI基因敏感型突变

EGFR-TKI 基因敏感型突变于2004 年在吉非替尼和厄洛替尼的临床试验中被发现[3]。该突变在非鳞-非小细胞肺癌白种人患者中占比10%～20%，在亚洲患者中约占一半。EGFR 突变的频率在NSCLC 患者中随年龄上升而增加，尤其在合并L858R 突变患者中，该趋势更加明显[3]。EGFR 属于受体酪氨酸激酶家族，可见于正常上皮细胞及恶性上皮细胞中，是一种具有激酶活性的跨膜蛋白，当胞外配体与受体结合后，二者形成不对称二聚体，同时催化ATP 的磷酸集团转移至酪氨酸残基上，通过RAS/RAF/MAPK 通路及PI3K/PKB 通路将信号转至胞内[4]。

在所有EGFR 敏感型突变中，有两种突变最为重要：19 号外显子缺失（Ex19del）和21 号外显子上的L858R，即亮氨酸被精氨酸替换，二者占据临床上EGFR 突变类型的90%[5]。有研究表明在EGFR敏感型突变类型中，合并L858R 突变的患者多为老年人，这也是它的临床特征之一，另外，多个临床试验证明，合并L858R 敏感型突变的NSCLC 患者对多代EGFR-TKIs 的反应性均要低于合并Ex19del的患者[3，6-8]。除了上述两种突变之外，约10%的NSCLC 患者中还存在EGFR 罕见突变，如G719X，L861Q，S786L 等，有研究表明，奥希替尼对该类罕见突变的客观反应率为50%，患者中位无进展生存期（PFS）为8.2 个月[9]。

2 T790M突变

对于携带EGFR-TKI 致敏突变的Ⅳ期NSCLC患者，2017 年美国肿瘤学会指南推荐第一代酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼及第二代阿法替尼作为一线治疗药物（证据等级：高，推荐强度：强）[10]，之后2018 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）也将上述三种TKI 推荐为伴EGFR 突变的晚期NSCLC 患者的一线用药[11]。已有多项临床试验证实，第一代或第二代TKI 对于晚期伴EGFR 敏感型突变的NSCLC 患者，无论是在西方欧洲群体还是在亚洲患者群体中，其PFS 都有明显提高[12-14]，且患者中位PFS 与ECOG 体力状态评分呈负相关[12]。此外，对于EGFR 突变阴性的患者群体，标准化疗组要优于吉非替尼组，表现在标准化疗组的客观反应率为23.5%，而吉非替尼组为1.1%，这也再次证明了在晚期NSCLC 患者治疗前，基因检测对于治疗方案选择的重要意义[8]。国内有学者研究第一代TKI中吉非替尼与厄洛替尼在EGFR 突变患者中的疗效差异，结果显示吉非替尼组中位PFS 为8.0 个月，厄洛替尼组为10.0 个月（P=0.293），二者并无明显统计学差异[15]，丛日楠等[16]比较了晚期NSCLC 患者对吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼的反应性，结果显示不同组别之间的客观有效率和疾病控制率并无明显统计学差异（P>0.05），但Ex19del 突变的患者较L858R 突变型在厄洛替尼组略显优势。

尽管第一代、第二代EGFR-TKIs 给晚期非小细胞肺癌患者带来巨大的临床益处，但随着时间推移，在9～12 个月后绝大部分患者都出现了耐药，其中最主要的一种是T790M 突变，占50%～60%[17]，即编码EGFR 的20 号外显子790 位点苏氨酸取代蛋氨酸，其介导的耐药机制曾经的主流观点认为是由于苏氨酸通过改变空间位阻来影响第一代TKIs 与EGFR 的结合，但这很难解释该突变型仍对不可逆性抑制剂敏感这一事实。有研究团队进一步研究证实，EGFR 致癌突变降低了ATP 与酪氨酸残基的亲和力，这就为TKI 打开了“治疗窗口”，当T790M突变与EGFR 突变共存时，T790M 突变会降低ATP的米氏常数（Km[ATP]），并将ATP 亲和力恢复到了野生型水平，也就关闭了此“治疗窗口”，从而降低了第一代、第二代EGFR-TKIs 的效力[18]。

3 T790M突变型耐药的治疗

3.1 奥希替尼单药治疗 奥希替尼，作为曾经唯一一个获得认可用于晚期NSCLC 的第三代TKI，其主要机制是选择性作用于EGFR 突变和T790M 突变，通过与EGFR 敏感突变上ATP 位点的C797 残基形成共价键发挥作用[2]，其临床效果已得到广泛研究证实[19-21]。针对EGFR 敏感型突变伴T790M 突变的患者，目前仍推荐奥希替尼作为其一线治疗药物，且无论是否存在T790M 突变。在TREM-Study试验中，同时合并T790M 突变的EGFR 致敏突变型NSCLC 患者与T790M 阴性的客观缓解率分别为60%和28%，PFS 分别为10.8 个月与5.1 个月[20]，表明合并T790M 突变的患者对奥希替尼的反应性更好，此外该研究结果还表明无论是否存在T790M突变，Ex19del 队列患者的应答率、PFS 及总体生存期（OS）均要好于L858R 突变的患者，这与上述第一、二代TKIs 更倾向于Ex19del 一致[6，8]。在一项纳入419 例伴有EGFR-T790M 敏感型突变的NSCLC 患者的试验中[22]，证实奥希替尼组相比培美曲塞加铂剂疗法更能使患者获益，其中位PFS 分别为10.1 个月和4.4 个月，相对危险比为0.30。在最近的ADAURA 试验中，Wu 等[23]也再次证实奥希替尼治疗相较于安慰剂组，其中位无病生存期分别为22.1 个月和14.9 个月。在24 个月时奥希替尼组和安慰剂组的无病生存率分别为90%和44%，疾病复发或死亡总风险比为0.17[99.06%CI（0.11，0.26），P<0.001]，相当于降低了87%疾病复发或死亡风险，意味着奥希替尼能够使患者获得更大的临床益处。且有研究证实虽然奥希替尼相较于吉非替尼、厄洛替尼治疗时间更长，但不良反应却与二者类似，临床获益反而更大[7，24-25]。在一项纳入411 例患者的研究中，奥希替尼作为二线甚至三线及以上的药物治疗EGFR-T790M 突变的NSCLC 患者，客观反应率为66.0%，中位PFS 为9.9 个月，表明即使奥希替尼作为二线或三线治疗手段，仍能够延长癌症晚期患者的无病生存期，提高其生存质量[21]。有研究报道在对第一、二代TKI 耐药的EGFR-T790M 突变的NSCLC 患者中再次应用奥希替尼，仍可以使患者从中获益，有趣的是，该研究将TKIs 耐药的患者分为两组，A 组在接受奥希替尼治疗前先行化疗，B 组直接使用奥希替尼治疗，结果显示两组在疾病控制率（DCR）上有显著差异，即A 组VS B 组为94.4% VS 77.5%，证实奥希替尼治疗前化疗可能使患者获得更大临床益处[26]。

3.2 奥希替尼与其他药物联合 随着奥希替尼在临床的广泛使用，也有临床学者在探索奥希替尼联合其他化疗药物的新疗法。Yang 等[27]研究表明，奥希替尼联合PD-L1 单抗（Durvalumab，德鲁单抗）与奥希替尼单药治疗EGFR-T790M 阳性的NSCLC患者，前者并没有表现出明显的优势，且有报道表示在奥希替尼与德鲁单抗联合治疗过程中，出现了类间质性肺疾病的不良事件，如TATTON 试验中该不良事件发生率为22%（5/23），该试验还证明了奥希替尼可以与司美替尼（Selumetinib）、沃利替尼（Savolitinib）联合，其客观反应率（ORR）分别为42%，44%[28]。有研究报道，在一项Ⅰ/Ⅱ期试验中（NCT02803203）中，奥希替尼联合抗血小板生成药物贝伐珠单抗治疗其12 个月的无进展生存率为76%，中位PFS 为19.0 个月[29]。

3.3 针对中枢系统转移患者 有研究显示，高达40%接受EGFR-TKI 治疗的非小细胞肺癌伴EGFR敏感突变合并T790M 突变的患者会出现中枢神经系统疾病进展，表现为脑转移（BM）或软脑膜转移（LM），BM 患者总体生存期可达12.0 个月[30]，而LM 患者则通常少于3.0 个月[31]。有研究采取奥希替尼160 mg/d 治疗EGFR-T790M 敏感突变伴中枢神经系统转移的患者，观察到BM 和LM 患者的疾病控制率分别为77.5%和92.5%，中位PFS 分别为7.6 个月和8.0 个月，中位总体生存期为16.9 个月和13.3 个月，且不良反应多为1、2 级，如食欲不振、腹泻等，故奥希替尼160 mg/d 能使NSCLC 伴中枢转移患者临床获益，且仍具备较好安全性[32]。此外，ADAURA 试验结果也表明在试验的第24 个月时，奥希替尼组与安慰剂组中无中枢神经系统相关疾病复发/死亡的概率分别为98%和85%，总危险比为0.18，表明奥希替尼能够明显降低中枢神经系统相关疾病的发病或致死风险[23]。

3.4 阿美替尼（Almonertinib）2020 年3 月19 日阿美替尼在我国被正式批准用于晚期EGFR-T790M突变的NSCLC 患者[33]。在一项试验中，244 例患者接受了阿美替尼治疗，总体反应率为68.9%，中位PFS 为12.3 个月，疾病控制率93.4%，且在伴有中枢神经系统症状（CNS）的患者中，其总体反应率、中位无进展生存期和疾病控制率分别达到了60.9%、10.8 个月和91.3%，这证实了阿美替尼确实能够在使TKI 治疗后仍出现疾病进展的，且伴有EGFRT790M 敏感型突变的NSCLC 患者从中获益，且对伴有CNS 的患者效果可观[34]。文中还提到阿美替尼用于TKI 治疗后仍出现进展的NSCLC 患者，其客观反应率为50%，疾病控制率为92%，中位无病进展期为11.0 个月，仍能使患者从中获益[34]。阿美替尼的获批对于EGFR-T790M 突变的NSCLC 患者来说，多了一种临床选择，有利于打破唯奥希替尼可用的局面。有报道提出，阿美替尼在奥希替尼引发间质性肺疾病的患者中，仍能带来临床益处[35]。

4 奥希替尼的耐药机制

NSCLC 的分子异质性实质上影响了奥希替尼耐药的机制，进而导致了如今复杂繁多的广谱耐药变异[2]。同时，在奥希替尼耐药的样本中还发现有不同耐药机制共存的情况，这使得临床上治疗方案的制定变得更为复杂，因此重复进行组织活检及血浆中基因型的测定在揭示耐药机制和制订治疗方案的过程中尤为重要。目前，国际社会将奥希替尼耐药机制大致分为两类：EGFR 依赖型和EGFR 非依赖型。

4.1 EGFR 依赖型耐药 有研究表明，在奥希替尼作为二线治疗的过程中，患者出现了耐药及疾病进展，对样本血浆进行次代基因测序（NGS），发现21%的样本在EGFR-T790M 突变的基础上发生了第三代突变，以C797S 为主（14%）[2]，而有49%的患者出现了T790M 的缺失，T790M 缺失突变易被误认为对第一代TKIs 再次敏感，然而事实却并不是如此。Oxnard 等[36]的研究表明，T790M 突变的缺失通常出现在早期耐药的样本中，且经常合并其他竞争性耐药机制，而保留T790M 突变的样本，其耐药出现的时间相对较晚，其停药前持续服药时间（time to treatment discontinuation，TTD）分别为15.2 个月和6.1 个月。因此推测T790M 突变缺失所致的耐药，临床获益更小。

4.1.1 C797S 突变 有报道提出，当奥希替尼作为二线治疗时，C797S 突变成为继间质上皮转化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）扩增之外（19%），第二常见的耐药机制（7%）[37-38]。C797S 突变，即ATP 结合位点内的797 号密码子丝氨酸取代了半胱氨酸，导致奥希替尼与突变的EGFR 之间的共价键消失，进而引起奥希替尼耐药[39-40]。此外有学者提出，对于存在C797S 突变的患者来说，测定其与T790M 突变的共存状态对后续治疗有指导意义，已有若干报道表明，当T790M 与C797S 二者处于反式突变状态时，联合第一代和第三代TKIs 能够使患者获益[39，41-42]。但是当二者处于顺式突变时则对联合或单药治疗均耐药[42]。

4.1.2 G796 突变 除C797S 突变外，还有许多罕见的EGFR 点突变，根据蛋白结构预测，与C797相邻的G796，可发生溶剂前沿突变[37]：G796R、G796S、G796D，其中G796R 突变不仅在空间上阻碍奥希替尼与突变基因的结合，并且由于亲水性基团阻碍了药物的疏水区域，故结合需要消耗更多能量[43]。G796S 突变可以在溶剂前沿干扰奥希替尼芳香环，阻止其与突变基因的激酶区域结合，进而导致耐药[40]。

4.1.3 L792、L718 突变 EGFR 蛋白激酶结构域中有一个氨基末端（N-端）和一个更大的羧基末端（C-端），二者通过激酶的铰链区链接，该区域的L792 突变可在空间上干扰奥希替尼苯环上的甲氧基，并破坏其与激酶结构域的结合。据报道L792 突变常与其他EGFR 突变共存，且通常与T790M 突变顺式存在，与G796/C797 反式存在[40]。也有报道指出，L718 突变可能也参与奥希替尼的耐药机制[41-42]，结构分析提示奥希替尼与EGFR 形成了共晶结构，其中L718 和G796 残基构成了一个窄的疏水夹层，而奥希替尼溶剂前沿的芳香环位于其中，使其不能与激酶的相应结构域结合，进而导致耐药[40]，有研究报道，阿法替尼对奥希替尼治疗后仍出现的LM伴L718Q 突变的NSCLC 患者有效[43]。

4.1.4 G724 突变、Exon20 突变 有报道指出，奥希替尼治疗过程中，在EGFR 激酶结构域的“P-环”中发现了G724S 突变[44]，进一步的结构分析表明，此类突变会影响受体构象变化，进而影响奥希替尼与受体的结合[45]。有趣的是，有研究发现G724 突变仅存在Exon19Del 的EGFR-T790M 突变患者中，而非L858R，且伴Exon19Del 的EGFR-T790M 突变患者在体外仍保留了对吉非替尼的敏感性[46]。除了上述的耐药突变，还有一些发生在Exon20 上的罕见突变可见于一线或二线奥希替尼治疗后，如S768L、Exon20ins 突变等[38]。其中EGFR-Exon20ins 突变的NSCLC 患者对TKIs 不敏感其耐药机制是此类突变诱导产生了药物结合口袋与TKIs 之间的空间位阻，影响了二者的结合过程[47]。回顾性研究发现，在经第一、二代TKIs 治疗后，合并经典EGFR 突变（L858R 突变或者Exon19del 突变）的NSCLC 患者相较于合并Exon20ins 突变的，其中位PFS 要更长（14.0 个月VS 2.0 个月，P<0.001）[48]。

4.1.5 EGFR 基因扩增 在奥希替尼二线治疗中，野生型EGFR 等位基因扩增构成了一种新的耐药机制[49-50]，Kim 等[5]研究中发现，在经奥希替尼治疗后再次出现疾病进展的患者中，其肿瘤组织中的EGFR mRNA 表达增加。

4.2 EGFR-非依赖性耐药 由EGFR-非依赖性机制介导的奥希替尼耐药，主要是通过替代旁路激活、组织转化等方式，且此类耐药机制可以同时发生在同一肿瘤组织中，也可合并EGFR 三代突变，这也是TKI 治疗后肿瘤演变愈加复杂的原因之一[2]。

4.2.1 MET 突变 MET 扩增是旁路激活的最常见机制，也是TKI 获得性耐药的机制之一，它是通过持续激活EGFR 下游信号通路，如MAPK、STAT 及PI3K-Akt 等，而不依赖与EGFR 本身的激活，如前所述，当奥希替尼作为一线治疗时，MET 扩增是最常见的耐药机制，约占19%[38]。此外，MET 扩增也可能是奥希替尼固有耐药的潜在机制之一。几项临床前研究表明，联合间质表皮转换因子（C-MET）抑制剂，如环唑替尼和奥希替尼有可能克服伴有MET 扩增的奥希替尼耐药[51-52]。此外，有临床研究报道称，在奥希替尼二线治疗失败后，患者出现了Exon14 跳跃突变的情况，此类患者对单纯MET靶向药物治疗没有反应，但对奥希替尼和克唑替尼联合治疗仍有较好反应性[53]。有临床报道一例合并Exon14 跳跃突变的NSCLC 患者以克唑替尼作为一线治疗，8 个月后选择卡博替尼作为二线用药，患者得到部分缓解（partial regression，PR），其总生存期已超过12 个月[54]。最近有报道显示，埃万妥单抗（Amivantamab）可以特异性作用于EGFR/cMET 靶点，起到抗肿瘤作用[27]。

4.2.2 HER2 突变 由HER2 编码的RrbB2 是一种酪氨酸激酶受体，属于EGFR 家族成员，可以激活下游的MAPK-MEK-ERK 通路和PI3K-AKt 通路，进而介导细胞的生长分化。HER2 突变包括Exon20突变，跨膜结构域突变，HER2 扩增和蛋白过量表达等，其中Exon20 突变约占EGFR-HER2 突变患者的90%[55]。一项研究表明，HER2 Exon20ins 突变使得“药物结合口袋”缩小，进而限制了一些体积大且灵活性低的TKI 抑制剂与相应位点的结合，这可能是其潜在的耐药机制之一，而波齐替尼由于其体积更小且具备更好的灵活性，可以结合到Exon20ins 突变的药物结合口袋当中，以此克服Exon20ins 突变导致的空间位阻[48]。

4.2.3 RAS-MAPK 通路激活 RAS-MAPK 通路的异常激活可导致EGFR 敏感型突变的NSCLC 患者对奥希替尼耐药。Ortiz-cuaran 等[52]在奥希替尼二线治疗NSCLC 患者过程中重复组织活检时发现有KRAS G12S 突变。有研究指出，在奥希替尼耐药环节，3%的样本中出现了BRAF V600E 突变且参与了耐药过程，值得注意的是，对奥希替尼耐药的BRAF V600E 突变型细胞系，对奥希替尼和康奈替尼（Encorafenib）联合治疗敏感[56]。

4.2.4 PI3K 通路激活 PI3K 旁路激活可通过PI3K突变/扩增和PTEN（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten）缺失介导耐药的发生[57-58]，PIK3CA 突变通常发生在Exon9 和Exon20 的热点区域，与PI3K 的催化亚基p110α的螺旋结构域和激酶结构域相对应，此类突变可导致PI3K 活性的构成性激活、AKT 磷酸化和下游mTORc1 的激活，进而参与耐药过程[57]。有研究表示PIK3CA E545K 突变的过量表达参与了对奥希替尼的耐药过程，其半抑制浓度（IC50）从25 nmol/L升高到了67 nmol/L[59]，表明突变细胞对奥希替尼产生了抗性。PTEN 基因作为肿瘤抑制因子，可以代谢磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）的脂质产物磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），进而抑制PI3K/AKT/mTOR 信号通路的激活。而当PTEN 缺乏时，该通路过度激活，导致细胞增殖。有研究表明，在接受一线TKI治疗的EGFR 敏感型NSCLC 患者中，伴有PTENdel的患者其中位PFS 为6.0 个月，而不伴有PTENdel的患者其中位PFS 达18.0 个月[60]。且与大多数致癌驱动基因之间互斥相反，PIK3CA 可与其他致癌基因突变共存于NSCLC 患者。

4.2.5 组织学和表型转化 在NSCLC 患者中，有4%～15%患者发生了小细胞肺癌（SCLC）转化，这是一种已知的对第一代TKI 的耐药机制，可以显著影响患者的预后，据报道，组织学转化也被认为是奥希替尼耐药的原因之一[61-63]。Lee 等[64]表明，失活的抑癌基因RB1 和TP53 是发生组织转化的易感因素，因此伴有TP53 和RB1 失活的NSCLC 患者应该在病程中关注是否存在转化趋势。

5 结语

目前TKIs 在晚期非小细胞肺癌患者的治疗过程中越来越成为不可或缺的一部分，针对伴有EGFR敏感型突变的患者，TKIs 能够使其显著获益，但随着时间推移，不论是对第一代还是第二代TKI，患者总是不可避免的产生抗药性。目前针对一线TKI治疗后产生耐药性尤其同时伴有T790M 突变的患者，临床上推荐奥希替尼作为其一线用药，其疗效已在多项临床研究中得到认可。2020 年在我国获批的阿美替尼对于伴有EGFR-T790M 突变的晚期NSCLC 也有较好疗效，且有报道表明，针对奥希替尼治疗过程中出现不良反应事件，如间质性肺炎的晚期NSCLC 患者，改用阿美替尼可继续延长患者PFS，但阿美替尼能否成为奥希替尼治疗后的二线用药，尚缺乏足够临床数据支持。故目前针对奥希替尼产生耐药的患者，除传统放疗、化疗之外，尚无更有针对性的方法。

针对奥希替尼耐药机制，目前尚未完全阐明，目前主流观点将其分为EGFR 依赖型耐药和非依赖型耐药。本文将其简要分为空间位阻型耐药和信号通路异常激活型耐药，前者主要包括：C797S 突变，该突变破坏了奥希替尼与突变型EGFR 之间的共价键，导致其结合障碍；作为与C797S 相邻的G796R突变不仅会在空间上阻碍奥希替尼与EGFR 结合位点结合，还会增加该过程能耗，从而导致耐药；L792 突变可在空间上干扰奥希替尼苯环上的甲氧基，破坏其与激酶结构域的结合；L718 可与G796形成窄的疏水夹层，包裹奥希替尼溶剂前沿的芳香环，干扰其与相应结构域的结合，进而导致耐药；仅继发于Exon19del 的G724S 突变，可影响受体结构，进而影响其与奥希替尼的结合过程；HER2-Exon20ins 突变，可使“药物结合口袋”缩小，进而限制某些体积较大且灵活性差的TKIs。有报道提出，波齐替尼凭借较小的分子量和较高灵活性，可以克服此种突变带来的耐药，进而使患者从中获益[48]。信号通路异常激活所致耐药，主要有MET 扩增，它作为奥希替尼最为常见的耐药机制，主要通过持续激活EGFR 下游信号通路，而并不依赖EGFR 其本身的激活。有报道称，针对此种突变，奥希替尼联合MET 抑制剂（环唑替尼）有可能克服此种耐药[51-52]；Ras-MAPK 通路异常激活，PI3K 通路异常激活及RB 基因，TP53 失活所致的细胞异常增殖，均有可能参与奥希替尼的耐药过程。除此之外，尚有一些暂时无法分类的异常突变，如EGFR 的扩增，有研究表示，在奥希替尼耐药患者中，可检测出EGFR 的高表达，但其具体耐药机制尚不明朗[5]。

自TKI 问世以来，伴EGFR 敏感型突变的晚期NSCLC 患者PFS 不断延长，随之而来的耐药突变也越来越多，且耐药突变常合并存在，这为治疗方法的选择提出了挑战，故治疗期间重复突变基因检测重要性不言而喻，相信随着基础研究的不断进展及对分子结构认识的不断深入，针对突变基因所致的NSCLC 患者的治疗手段会越来越丰富，患者也必将从中获得更大的临床益处。此外随着分子研究的不断深入，药物针对性越来越强，而突变类型也越来越复杂多变，故靶向治疗是否在治疗患者的同时也促进了基因突变这一问题值得深思。