苏红霞

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的85%左右，其中约40%左右的患者存在表皮生长因子（EGFR）突变。美国NCCN指南已批准表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）用于EGFR基因突变晚期 NSCLC 的治疗［1，2］，但大多数患者最终不可避免地出现耐药问题，奥希替尼是第三代EGFRTKI，可抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变，并具有抗中枢神经系统（CNS）转移的临床活性［3］。该文报道1例三线治疗肺腺癌脑转移进展后EGFR T790M阴性应用奥希替尼治疗获益显著的病例。

1 临床资料

患者，女，53岁，2012年2月以主诉“咳痰、胸闷”入院。胸部CT：左肺上叶占位，双肺结节影。经皮肺穿刺活检术，病理学诊断结果显示为腺癌，临床分期为T1cN0M1a期，EGFR基因检测结果为EGFR19del。一线选择厄洛替尼靶向治疗，中位无进展生存期（PFS）为36个月。2015年3月参加马来酸艾维替尼胶囊新药临床试验，后逐渐出现脑、肝转移于2018年1月份出组。2018年2月份三线给予培美曲赛+卡铂+贝伐珠单抗治疗，无进展生存期（PFS）为9月余。2018年11月患者出现头痛、呕吐，复查颅脑MRI检查提示脑转移进展，血液基因检测显示为EGFR 19外显子突变，自2018年12月起至今行奥希替尼80 mg口服1次/d，服用2周后症状显著缓解，肿瘤标志物明显下降，影像学检查病灶相对稳定。

2 讨论

EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC的一线标准治疗包括吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI，患者接受一线EGFR-TKI治疗的中位PFS在9～13个月左右即出现获得性耐药，在疾病进展后，约50%的患者可检测到EGFR T790M突变［4］。奥希替尼是第三代的不可逆EGFR-TKI，在晚期NSCLC中枢神经系统转移患者中表现出良好的疗效和可控的毒性。继日本指南、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology/ESMO）指南、美国国家综合癌症 网 （National Comprehensive Cancer Network/NCCN）指南将奥希替尼作为优选推荐后，泛亚ESMO晚期NSCLC指南奥希替尼一线治疗入选其中并成为最高级别推荐，同时作为标准治疗推荐用于脑转移的EGFR敏感突变NSCLC患者。

中枢神经系统（CNS）是晚期NSCLC发生转移的主要部位之一，确诊时大概有10%的患者已经发生CNS转移，治疗过程中有40%~50%的患者发生CNS转移。临床前研究显示，奥希替尼相比于一代或二代EGFR TKI，可以更好地穿透血脑屏障。为评价奥希替尼CNS活性，合并分析AURA扩展和AURA2两项Ⅱ期研究中CNS转移数据。既往EGFR TKI治疗进展的T790M阳性NSCLC，确认CNS转移的客观缓解率（ORR）为54%，疾病控制率（DCR）为 92%，疗效与既往放疗无关［5］。 AURA3 比较了奥希替尼方案与培美曲塞联合铂类化疗方案用于EGFR-TKI一线治疗后进展的T790M阳性晚期NSCLC患者CNS转移的疗效［6］。结果显示，有一个或多个可测量转移病灶的患者中，奥希替尼治疗组和化疗组的CNS ORR分别为70%和31%；在有可测量/不可测量转移病灶患者中的CNS ORR则分别为40%和17%；中位无CNS进展生存期分别为11.7个月和5.6个月。无论之前是否接受过脑部放疗，均可观察到CNS疗效。

在Ⅲ期FLAURA研究中［7］，奥希替尼对比标准EGFR-TKI治疗基线合并CNS转移的EGFR突变晚期NSCLC患者，CNS中位PFS分别为未达到和13.9个月，可以降低52%的CNS进展风险。在CNS全分析集中奥希替尼组和标准治疗组的CNS ORR为66%和43%。在奥希替尼组中，有23%的患者取得了完全缓解（CR），而标准EGFR-TKI组中无患者取得CR。无论患者既往是否接受过脑放疗，均观察到奥希替尼的疗效。奥希替尼组新发CNS病灶的患者比例显著少于标准EGFR-TKI治疗组，分别为12%和30%，提示奥希替尼能够有效地降低患者在治疗过程中发生脑转移的风险，尽早使用，可起到防转移于先的作用。

脑膜转移（LM）是晚期NSCLC的严重并发症之一，发病率低，预后差。LM起病隐匿，临床表现缺乏特异性。最常见的症状是颅内高压和脑膜刺激症状，如头痛、恶心和呕吐［8］。在EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中，脑膜转移的发生率为9%，中位总生存时间（OS）为3～10个月。AURA3研究显示有7例脑实质伴随脑膜转移患者，脑膜病灶有2例完全缓解，2例部分缓解，其余3例稳定，脑膜ORR 57%［6］。 Ahn 等［9］回顾性地分析了 AURA 系列研究中合并脑膜转移患者接受奥希替尼治疗的疗效，提出奥希替尼每日80 mg在既往EGFR-TKI治疗进展后EGFR T790M突变阳性的脑膜转移患者中表现出有临床意义的获益 （ORR 55%、PFS 11.1个月、OS 18.8个月），提示奥希替尼每日80 mg可能是治疗EGFR突变阳性伴脑膜转移的晚期NSCLC患者的恰当剂量。因此肺癌NCCN指南中，积极推荐奥希替尼作为软脑膜进展的治疗方式之一，无论有无T790M突变都可用。奥希替尼对脑/软脑膜转移的疗效确切，无论是初治或经治（合并T790M），奥希替尼都是这类患者的首选方案，成为EGFR脑转移患者量身定制的靶向药物。

临床上对于多发、弥漫性脑转移患者，治疗以内科全身治疗为主，而奥希替尼的疗效首当其冲。Xie等［10］研究报道提示出现脑转移的NSCLC患者应用奥西替尼联合或不联合放疗的PFS，OS并无明显差异，同时为使放疗相关毒性的风险达到最小化，奥希替尼优先应用而延迟放射治疗或许是更好的选择。奥希替尼对于多线治疗失败的患者，其仍能守住最后防线，达到长期的稳定控制，以最大化患者的长期获益。在安全性方面，奥希替尼不良反应的发生率明显低于其他靶向药物。该例患者在三线治疗后出现头痛、呕吐等脑转移症状，虽无脑脊液检测和影像学证据进一步支持明确诊断，仍高度怀疑肿瘤脑膜转移。患者血液学检测结果为EGFR T790M阴性，选择应用奥希替尼后临床获益仍较明显，且无明显不良反应发生，生存质量得到了极大的保障，至今仍在服用此药物过程中。