陆伟，李建棣，顾永耀，陈罡

（1.南宁市第二人民医院病理科，广西 南宁 530031；2.广西医科大学第一附属医院病理科，广西 南宁 530021）

0 引言

2008年淋巴造血系统疾病WHO分类中[1]，边缘区淋巴瘤主要分为三种类型：淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）、脾脏边缘区淋巴瘤（SMZL）和黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT），三者的形态学和免疫组织化学表型基本相似，而临床特征、分子遗传学及治疗预后却有明显差异。

NMZL是一种比较少见的淋巴瘤，仅占所有淋巴肿瘤的1%～2%，约占所有MZL的10%。近年研究发现，男性SMZL和NMZL的发病率略高，并且所有MZL亚型的发病率都随着年龄的增长而急剧增加[2]。NMZL最初由Sheibani等人在1986年首次描述，并称为“单核细胞样B细胞淋巴瘤”[3]，1987年Cousar等根据肿瘤的形态或结构模式又称为“滤泡旁淋巴瘤”，1990年在kile分类中被称为“淋巴结单核细胞B细胞淋巴瘤”，后在1994年经修订的《淋巴组织肿瘤欧美修改分类（REAL）》中被称为“淋巴结边缘区淋巴瘤（伴或不伴单核细胞的B细胞）”，作为一个单独的实体被纳入实际分类[4]，2001年《淋巴组织肿瘤世界卫生组织分类（WHO）》，采用REAL的疾病定义方法及分类原理，将其定义为“淋巴结边缘区淋巴瘤”[5]，在2008年淋巴细胞肿瘤分类和2016年的修订中也采用这一疾病定义及分类方法。

1 病因及发病机制

目前，NMZL的病因和发病机制不清，有研究认为HCV感染或其他抗原的慢性刺激与淋巴结边缘区淋巴瘤的发生有关，HCV抗原对B淋巴细胞受体的外部刺激、细胞因子以及B细胞增殖过程中细胞间的相互作用，共同导致了肿瘤发生[1,6]。Marasia等[7]检测了10例NMZL患者肿瘤相关免疫球蛋白重链可变基因的核苷酸序列，结果也基于慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的存在进行评估，在HCV阳性的NMZL中发现IgHV1-69的偏向性使用，进而对抗原刺激B细胞克隆性增殖提供佐证。而MengyangDi等[8]调查研究，认为NMZL或SMZL与HCV之间缺乏正相关，表明HCV不是美国MZL患者（包括NMZL）的主要致病因素，造成MZL亚型发病率的地域差异原因仍有待进一步深入研究。

据研究报道[1,9]，近1/3的NMZL患者存在自身抗体，且合并自身免疫疾病。在患有自身免疫性疾病的患者中，尤其是女性，已经观察到NMZL的发生率显着增加。根据来自国际淋巴瘤协会（InterLymph）的研究[10]，从1052例MZL病例（包括157例NMZL患者）收集的汇总数据，证实了一些涉及“B细胞活化”和系统性红斑狼疮（SLE）的疾病被认为与NMZL相关，这些B细胞活化性疾病包括桥本甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、重症肌无力、恶性贫血、白癜风、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、sjǒgren综合征等。

2 临床病理特点

2.1 临床表现

NMZL是一种缓慢增长的罕见疾病，主要见于中老年人，中位年龄为60岁，多数患者表现为无症状、局部或全身性外周淋巴结肿大，约35%的患者乳酸脱氢酶增高，血红蛋白、血小板下降，约20%-40%NZML患者出现B症状，但一般状况总体良好，多数患者初诊时已处于晚期（III/IV期），有少部分患者观察到外周血受累，大约三分之一的病例可在骨髓中发现细胞浸润[11,12]。据ArcainiL等[13-15]报道，在NMZL中约24%的病例可能有丙型肝炎病毒（HCV）感染的病史，而HCV感染的治疗可以使淋巴瘤的病情缓解，因此在诊断NMZL时建议筛查HCV。

如果NMZL患者出现疾病进展迅速、乳酸脱氢酶水平异常升高、B症状明显加剧，表明预后不良，不排除病理组织学转化的可能[16,17]。

2.2 病理学诊断

首先，组织学上NMZL由数量不等的边缘区细胞组成，肿瘤细胞由数量不一组成边缘区（单核细胞样和中心细胞样）B细胞和小淋巴细胞，伴有浆细胞分化和散在转化的B细胞，肿瘤细胞在边缘区浸润、滤泡间扩展或殖入增生。

NMZL起源于不同阶段的边缘区的B细胞，可能是形成NMZL细胞形态多样性的原因，肿瘤细胞通常为带有丰富胞浆的、小到中等大小的单核样B细胞，应注意排除继发性的结外边缘带或MALT淋巴瘤的淋巴结受累。

NMZL的病理组织学与其他两种边缘区淋巴瘤相似，NMZL通常是一种排除性诊断，包括反应性增生和惰性小B细胞淋巴瘤。在形态学上，肿瘤细胞围绕反应性滤泡并扩展到滤泡间区域，尽管在某些情况下可能会观察到弥漫性模式，但滤泡树突状细胞染色显示以肿瘤细胞聚集体为中心的淋巴滤泡的存在。转化诊断需要与大B细胞淋巴瘤鉴定，如浆细胞分化可很突出，需与淋巴浆细胞瘤的鉴别，残留组织存在滤泡树突状网状结构提示滤泡殖入将有助于诊断NMZL。肿瘤成分是多态的，但边缘区细胞的存在对于诊断至关重要。

其次，在免疫组化方面，NMZL无特异性抗体，肿瘤细胞CD20、CD79a、BCL-2、IRTA1、MNDA和表面免疫球蛋白（主要是IgM）阳性表达，而生发中心标记物（CD10、BCL6、HGAL和LMO2）为阴性，CD5、CD23和CyclinD1通常为阴性，少数的NMZL病例瘤细胞可表达CD5，如存在浆细胞分化，50%的NMZL患者表达CD43。一般CD21和CD23显示生发中心滤泡树突细胞（FDC）,能够更加充分显示FDC网的形态，可以看到浆细胞和单核细胞样细胞巢，而树突状细胞免疫染色突出了残留或增生的生发中心[18]。

最近引入了两种标记，即免疫受体易位相关蛋白1（IRTA1）和髓核分化抗原（MNDA），被认为是鉴别FL和MZL的独特标志物[19]。IRTA1和MNDA可能是有用的标记，但尚未广泛应用，相关的报道较少。

2.3 分子遗传学

目前，NMZL尚未有报道一致或特异性细胞遗传学及分子学异常，NMZL与MZL的其他两个亚型的生物学相似性，MZL的三种类型共享某些常见的免疫表型和细胞遗传学异常。

MZL有典型的遗传标记，如3号染色体和18号染色体上的增益以及染色体臂6q23-24上的丢失。而某些遗传学差异表明NMZL在生物学上不同于SMZL和MALT淋巴瘤，如与MALT淋巴瘤相反，NMZL没有显示t（11;18）（q21;q21）。基因检测方面，NMZL最常见3号染色体三体（涉及FOXP1，NFKBIZ和BCL6基因）以及18号染色体三体（涉及NFATC1和MALT1基因），而MALT常见t（11;18），t（1;14）和SMZL常见的7q32缺失及8q23等基因异常不见于NMZL[1,20]。

SpinaV等[21]对35例NMZL患者进行研究，开展了肿瘤相关基因靶向测序、全转录组测序、高分辨率单核苷酸多态性阵列分析和全外显子组测序，结果发现NMZL基因突变中有41个基因经常受影响，其中包括MLL2（也称为KMT2D）、PTPRD、NOTCH2和KLF2，除MLL2和PTPRD突变外，NMZL的突变特征与SMZL的突变特征基本重叠，提示NMZL具有SMZL中不存在的PTPRD病变，这些为NMZL的遗传学提供了新的见解，将PTPRD病变确定为成熟B细胞肿瘤中淋巴瘤的新标志物，并支持NMZL作为淋巴瘤分类中独立类型。

2.4 超声引导下粗针穿刺活检

随着介入性超声的发展，超声引导下粗针穿刺活检（US-CNB）具有微创、安全性高、易完成等优点，粗针穿刺活检已成为一项常规的病理诊断技术，并广泛应用于淋巴瘤的病理诊断，有研究[22]认为，US-CNB对于深部淋巴结的诊断具有不可替代的作用。据分析报道[23]，通过对颈部淋巴结穿刺活检的852例患者进行分析，结果做出明确病理诊断的肿大淋巴结达95.77%，表明US-CNB对淋巴瘤具有较高的诊断准确率。

淋巴瘤穿刺准确率与取得有效组织的量、肿瘤病理类型、肿瘤恶性程度及是否进行免疫组化分析等因素相关，淋巴瘤亚型近百种，分型复杂，结合免疫组化、分子生物学、细胞遗传学方法有助于诊断分型和预后评估。US-CNB在常见淋巴瘤，包括NMZL的辅助诊断中具有重要意义。

2.5 鉴别诊断

NMZL与SMZL、MALT的形态学和免疫组化表型基本相似，在病理学诊断中，由于缺乏特定的标记物，很难区分NMZL和其他两种MZL类型的淋巴结转移，尤其是NMZL和SMZL共有相似的形态和表型，两者区别仅仅在于不同的传播模式。SMZL累及脾脏，不伴有淋巴结肿大，而NMZL主要是一种淋巴结B细胞肿瘤，表现为淋巴结受累，没有结外或脾脏疾病的临床证据。在分子遗传学方面，MALT特异性易位和SMZL相关的7q缺失通常不存在于NMZL[24]。NMZL和SMZL遗传学重叠，对同时伴有淋巴结肿大和脾肿大的SMZL患者更难以区别，因此，NMZL特有的PTPRD病变，有助于两者的鉴别。

在淋巴结中可观察到边缘区模式，除NMZL外，还有多种类型的小B细胞淋巴瘤，尤其是滤泡性淋巴瘤，此外还包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、毛细胞白血病和淋巴浆细胞性淋巴瘤等。与小B细胞淋巴瘤鉴别诊断，需要结合临床、细胞形态、免疫表型和遗传学。罕见的NMZL病例可以表达CD5和CD43，与慢性淋巴细胞性白血病的免疫表型相似，因此也应注意鉴别。有报道[19,25]，IRTA1和MNDA是鉴别MZLs的有用标志物。

在日常诊断中，还是有难以确定分类的病例，例如诊断时已扩散疾病，结外累及非区域淋巴结，或主要表现为脾肿大，合并腹部或广泛分布淋巴结肿大以及MALT部位受累的病例。另外，当大B细胞约占肿瘤的20%时，对病理医师来说，面临主要的诊断问题是NMZL及其演变成弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）之间的关系。

3 儿童NMZL特点

2017年WHO淋巴瘤分类中，将儿童淋巴结边缘区淋巴瘤（儿童NMZL）划为独立疾病。其好发于儿童和年轻人，中位年龄16岁，，男性多见，临床表现为无症状，局限性病变（90%病例临床分期为I期），主要发生在头颈部淋巴结。形态学特点，儿童NMZL肿瘤细胞形态与成人NMZL相似[26]，通常在次级滤泡周围生长，淋巴滤泡增生，套区保存或扩大（呈进行性生发中心性转化），滤泡间区明显扩大，可见滤泡殖入或细胞呈浆样分化。

免疫表型方面，没有特异性的标志物，异型细胞CD20弥漫阳性，滤泡间区被CD20阳性的细胞取代；伴浆样分化的细胞表达CD38、MUM1。生长在滤泡间区域的肿瘤性B细胞通常共表达CD43。几乎所有惰性B细胞淋巴瘤病例中都存在BCL-2免疫反应性，在儿童NMZL中仅50%呈阳性。CD10通常为阴性，但也可能出现例外情况[27]，所以，对诊断为儿童型滤泡性淋巴瘤的病例应注意。来自滤泡辅助性T细胞的CD279/PD1染色，显示反应性生发中心的间质阳性成分，这有助与儿童型滤泡性淋巴瘤鉴别诊断[27,28]。

儿童淋巴结边缘区淋巴瘤具有典型的惰性临床过程，具有低复发率和很好的疗效的特征。O'SuojiC等[29]报道，无论使用的不同治疗方法（单独观察，手术切除，化学疗法，放射疗法，类固醇，抗生素，和利妥昔单抗），总体生存率仍为100%，这表明MZL和NMZL均可在儿童中治愈。

4 预后分析

NMZL非常罕见，该病程呈惰性经过，预后通常较好。2021年一项回顾性研究表明，NMZL的十年总生存期和十年无事件生存期分别为46%和31%[30]。60%～80%的NMZL患者生存期超过5年，但迄今为止尚未建立能够有效地特异性评估NMZL的预后评价系统。目前，在诊疗过程中大多使用滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）作为预测NMZL结局的指南[31,32]。除了FLIPI评分外，临床表现也具有预后意义，例如表现状态和晚期，包括年龄大于60岁，出现B症状，LDH升高和细胞周期蛋白E过表达，提示预后不良。

通常在诊断后的10-76个月内在淋巴结内可发生大细胞转化[33]，SungYongOh等[34]报道，随着病情进展，有18%的NMZL患者可能发生转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤的情况。

5 结语

淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）是一种罕见的成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤，形态学和免疫组化表型与与其他两种边缘区淋巴瘤相似。主要是淋巴结累及，无结外或脾累及，大多数NMZL患者预后良好。在临床表现与小淋巴细胞、滤泡性淋巴瘤等惰性小B细胞淋巴瘤患者基本相同，而NMZL无特异性抗体，因此，NMZL通常是一种排除性的诊断。最近引入的两种标记IRTA1和MNDA，被认为是鉴别FL和MZL的独特标志物[19]。在分子遗传学方面，SpinaV等[21]研究发现除特有的MLL2和PTPRD突变外，NMZL和SMZL的突变特征基本重叠，因此，PTPRD突变可能成为NMZL一种遗传生物标志物。

儿童淋巴结边缘区淋巴瘤（儿童NMZL）划为独立疾病。儿童NMZL肿瘤细胞形态与成人NMZL相似，但具有典型的惰性临床过程、低复发率和很好的疗效的特征。