赵彩红，刘友红，丁金金，麦子荆，田培超

癫痫为儿童最常见的神经系统疾病，儿童患病率为3‰～5‰[1]。药物治疗是目前抗癫痫治疗的首选方案，也是主要方案。虽然目前已有几十种抗癫痫药物可选择，但仍有30%～40% 的患者为耐药性癫痫[2]。长期反复的癫痫发作严重影响患儿生活品质，引起家长的精神焦虑，增加患儿家庭经济负担。对于耐药性癫痫多选择抗癫痫药物多药联合治疗，但相较于单一疗法，则可能带来更多的不良反应、更低的依从性和更高的成本。因此，积极寻找具有新作用机制的抗癫痫药物显得非常重要。吡仑帕奈(perampanel，PER)为第三代新型抗癫痫药物，是非竞争性 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸 (AMPA) 受体拮抗剂，通过抑制过度传递的兴奋性神经递质谷氨酸发挥抗癫痫作用。 2008年国际监管机构批准PER上市，2012 年美国 FDA 批准PER用于添加治疗12 岁及以上的局灶性癫痫发作患者，后各国逐渐扩大其适用症。2021年7月我国获批新适应症，PER可用于成人和4岁及以上儿童癫痫部分发作患者(伴有或不伴有继发全面性发作)的治疗[3]。目前我国应用PER单药治疗4～12岁局灶性癫痫患儿经验较少，为探讨PER单药治疗局灶性癫痫患儿的效果及安全性，本研究通过分析河南科技大学第一附属医院和郑州大学第一附属医院自2021年8月至2022年1月收集的8例4～12岁局灶性癫痫患儿经PER单药治疗的效果，探讨PER单药治疗在局灶性癫痫患儿中的应用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集河南科技大学第一附属医院儿科门诊及郑州大学第一附属医院儿科门诊自2021年8月至2022年1月治疗的局灶性癫痫患儿资料。纳入标准：(1)符合国际抗癫痫联盟关于局灶性癫痫的诊断标准[4]；(2)年龄4～12岁；(3)纳入前1个月未应用任何抗癫痫药物；(4)所有家属均知情同意PER单药抗癫痫治疗。排除标准：(1)非局灶性癫痫患儿；(2)应用其它抗癫痫药物治疗的患儿；(3)合并精神疾病的患儿；(4)患有肝肾疾病、免疫功能缺陷性疾病的患儿。

1.2 药物治疗

PER口服给药，起始剂量为2 mg，每晚顿服，每2周加量2 mg,根据患儿的发作情况，治疗量维持在4～8 mg，治疗过程中若发现发作加重或有严重不良反应，立即停药。

1.3 疗效判定

统计患儿用药前3个月的癫痫发作情况，作为癫痫发作基线频率，记录患儿用药后第3个月、第6个月的癫痫发作情况，对比基线水平下降程度。完全控制：下降率为 100%； 显效：下降率为75%～99%；有效：下降率为50%～74%； 无效：下降率<50%。总有效率=(完全控制+显效+有效)例数×100%/总例数。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入8例患儿，均为局灶性发作(伴或不伴全面性发作)，其中男性5例、女性3例，年龄6～12岁、平均(9±2.27)岁，病程0.5～8年、平均(3.13±2.94)年。其中3例为初次诊断，5例曾应用抗癫痫药物治疗，发作频率从1次/月至2～3次/月不等。纳入前3个月的癫痫发作频率。既往史中1例有热性惊厥史，1例有脑炎病史，1例出生时有缺氧史。头颅MRI提示1例双侧顶枕叶陈旧性病变，1例左侧额叶顶异常信号，1例左侧顶颞枕叶软化灶、海马体积小，考虑海马硬化。结果详见表1。

2.2 治疗效果

1例治疗10余天时因出现跌倒予以停药(不计入疗效)。治疗第3个月时，1例因无效自行停药，7例中有3例(43%)患儿无癫痫发作，显效2例(29%)，有效1例(14%)，无效1例(14%)；治疗第6个月时，7例中有5例(71%)患儿无癫痫发作，显效1例(14%)，无效1例(14%)；随访结束时总有效率为86%。

2.3 不良反应及耐受性

1例患儿治疗10余天时因出现跌倒，立即予以停药，停药后症状好转，1例患儿用药过程中出现困倦、头晕，随着用药时间延长症状消失，药物不良反应发生率为25%。1例患儿因不良反应停药，1例患儿因无效自行停药，随访结束时药物保留率为75%。

表1 8例局灶性癫痫患儿的基本资料及PER单药治疗情况

3 讨论

癫痫为常见的慢性神经系统疾病，是由于大脑神经元异常放电引起的脑功能失常，抗癫痫药物是主要的治疗方法，但仍有超过1/3的患者无法控制癫痫发作[5]。癫痫的发生是由于中枢性神经系统的兴奋性和抑制性失衡，具体发病机制复杂，目前主要考虑与离子通道异常、神经递质失衡及遗传等因素相关[6]。

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，离子型谷氨酸受体有3种：AMPA、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 和红藻氨酸。其中AMPA 受体是介导快速突触传递的主要兴奋性突触后受体。PER为选择性非竞争性AMPA 受体拮抗剂，通过减少谷氨酸介导的过度神经传递，达到控制癫痫发作的作用[2]。体外试验表明，虽然PER对 AMPA 受体具有选择性，但并不影响 NMDA 受体[7]，不过具体作用机制仍不确定。有研究显示，非竞争性 AMPA 受体拮抗剂被认为比竞争性 AMPA 受体拮抗剂更有效[8]。PER具有线性药代动力学特点，半衰期约为 105 h，生物利用度高，推荐每日给药1次，相较以往的抗癫痫药物，患者依从性较高。

由于PER独特的作用机制，在抗癫痫治疗中被认为具有潜在的广谱疗效，且不少研究表明PER在局灶性癫痫发作、局灶继发强直阵挛性发作及全面性强直阵挛发作等多种发作类型中均具有良好的治疗效果[9]，目前已被五十多个国家用于局灶性及全面性癫痫的治疗[10]，但以添加治疗为主。2008年PER上市，最开始仅作为添加治疗用于 12 岁及以上的部分性癫痫发作患者，后逐渐扩大其适应症范围，2018 年 9 月，美国FDA 批准PER用于治疗 4 岁及以上部分性癫痫发作患者或伴有继发全面性癫痫发作患者的单一疗法和辅助治疗[11]，2021年7月该适应症在我国获批。PER在治疗儿童性癫痫时，以添加治疗为主，对于在儿童局灶性癫痫中作为单药治疗的研究较少。作为添加治疗，其在成人及儿童癫痫患者中临床疗效受到肯定，国外PER的Ⅲ期临床试验及多项病例研究都展现出较好的有效性与安全性[12-15]。张捷等[16]在0～18 岁儿童中进行的一项单中心前瞻性队列研究以及褚思嘉等[17]在13岁以下儿童中进行的一项添加治疗研究均提示PER添加治疗儿童性癫痫效果良好。Toledano等[18]纳入98例成人局灶性癫痫患者的研究，以及Yamamoto等[19]的研究都提示PER单药治疗癫痫具有良好的疗效及安全性。我国虽然已经在临床上使用 PER，但是在儿童局灶性癫痫单药治疗方面的研究较少，为了评估PER 的疗效与安全性，本研究共纳入8例4～12岁的癫痫患儿，均为局灶性发作，PER单药治疗过程中，1例在治疗3个月时因无效自行停药，随访第6个月时，总有效率为86%，无发作率为71%。

PER的不良反应有头晕、嗜睡、恶心、易激惹、共济失调、精神症状及跌倒等。其中嗜睡和头晕是最常见的不良事件，有精神病史的患者更容易出现精神症状[20]。因此应用PER时应考虑是否合并精神疾病。有研究表明， PER 的不良反应与剂量相关[3]，多发生在服药后的 2 个月内，逐渐减少剂量或停药时，症状立即得到改善。PER引起的不良反应主要与中枢神经系统有关，结合其药代动力学特点，服药后约1 h达到最大血药浓度，建议缓慢调整剂量及睡前给药以提高患者的耐受性[21]。本研究中1例患儿治疗10余天时出现跌倒，立即予以停药后症状逐渐消失，1例患儿用药过程中出现困倦、头晕，随着用药时间延长症状自行消失，总不良反应发生率为25%，随访结束时药物保留率为75%。

综上所述，本研究中PER在4～12岁局灶性癫痫患儿中单药治疗可明显改善癫痫发作情况，治疗效果良好，安全性高，药物依从性较好。但本研究样本量有限，今后进行多中心和更大样本量的进一步研究将更具说服力。