文 宁

(广西医科大学第二附属医院移植医学中心，广西器官捐献与移植研究重点实验室，广西移植医学工程技术研究中心，广西南宁市 530007)

【提要】 实体器官移植(SOT)技术逐渐发展成熟，但移植术后感染和排斥反应依然是影响受者术后生存的重大问题，其中肺部感染是最常见的感染性死亡原因。SOT受者术后需要长时间服用免疫抑制剂来抑制器官的排斥反应，而这些免疫抑制药物的使用会使受者的免疫功能下降，继而增加感染概率。深入了解SOT术后感染的病因及早期临床特征，总结各种SOT术后肺部感染类型、致病因素和用药方案，及时地预防和治疗，对改善SOT受者的长期生存质量尤为重要。

近年来，随着社会的进步和科技的发展，实体器官移植(solid organ transplantation，SOT)技术逐渐发展成熟，但移植术后的感染和排斥反应依然是影响受者术后生存的重大问题，其中肺部感染是最常见的感染性死亡原因。SOT受者术后几乎需要终生服用免疫抑制药物，而长期使用免疫抑制药物会使受者的免疫功能低下，继而引发各种病原体感染，尤其在术后早期大量使用激素和免疫诱导药物后更易感染。研究显示，有80%以上的SOT受者术后至少出现过 1次临床感染，其中以肺部感染最为常见[1-2]，导致40%的受者围术期直接死亡。现就SOT受者术后发生肺部感染的治疗研究进展作一综述。

1 SOT术后肺部感染现状

自2015年以来，脑死亡患者的器官捐献逐渐成为SOT受者器官的重要来源。脑死亡供者死亡前绝大部分本身携带病原体，这成为受者SOT术后感染的主要因素之一[3]。对过去几年的病例研究显示，SOT术后1年内死亡的受者中，有41%因感染而死亡，其中以肺部感染最常见，在未来的几年里，这个比例将逐渐增高，预计可达到53%，提示SOT术后发生肺部感染是导致受者死亡的重要因素[4]。

2 SOT术后肺部感染的常见类型及治疗

2.1 细菌性肺炎 细菌性肺炎的病原体主要以革兰阴性菌多见，以混合感染为主[5]。SOT术后早期感染多为医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)，耐药细菌感染的病例较多[6-7]。SOT术后1年以上出现肺部感染的患者多发生社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)，以流感嗜血杆菌、军团菌以及机会性致病菌感染较为常见[8]。HAP 的常见病原体主要是肠杆菌属细菌，尤其是不动杆菌属、铜绿假单胞菌、厌氧菌[9]，其经验性抗菌药物多选用喹诺酮类、氨基糖苷类联合β-内酰胺类或碳青霉烯类[10]，但治疗过程中应根据病原学培养结果和药敏试验结果及时调整用药方案，针对性地选用抗菌药物治疗，进行个体化用药。CAP的常见病原体包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和军团菌。患者的肺部感染病史及近期所使用的抗生素对其治疗有一定的影响，因此，在选择经验性抗菌药物治疗时，应该考虑到这些因素。根据CAP常见的病原体，经验性抗菌药物应选用头孢菌素类、大环内酯类、喹诺酮类及碳青霉烯类[9]药物，也可参考《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016 年版)》[11]选用抗菌药物。在治疗有效的情况下一般疗程为2周，当受者体温正常2～3 d，且肺炎临床症状消失，可停用抗菌药物。

2.2 巨细胞病毒性肺炎 因SOT受者术后使用免疫抑制药物，其免疫功能受到抑制，巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染的发生率升高并常导致患者死亡[12]。CMV肺炎一般分为两型，即急进型和缓进型。在器官移植人群中，感染可以是急性的，也可以是潜伏病毒的重新激活。在缺乏预防措施的情况下，急性感染发生在免疫抑制最严重时，即移植后的1～3个月之间[13]。然而，移植后早期预防性抗病毒药物的使用会推迟急性感染的发生，CMV感染通常发生在停止抗病毒预防之后，即患者移植术后快满1年时[14]。急进型患者的病情进展快，可迅速恶化甚至死亡。缓进型常见于CMV再感染，或由潜伏的病毒激活所致，多发生在移植术后3～4个月，病情较轻，且进展慢，病死率低。

在严重的病毒感染如CMV或流感病毒感染的情况下，通常会暂停抗代谢药物和/或减少钙调神经磷酸酶抑制剂的剂量，以试图恢复抗病毒免疫，从而提高病毒的清除能力[15]。抗病毒治疗和减少免疫抑制剂的用量对于治疗活动性CMV感染至关重要。目前常采用更昔洛韦治疗CMV感染，对病情较重的患者可适当减少免疫抑制剂的用量[16]。但是因更昔洛韦的广泛采用，病毒耐药现象越来越普遍，研究显示更昔洛韦使用时长>3个月及高效免疫抑制剂的应用均是发生CMV耐药的危险因素[17]。而治疗CMV的最大挑战之一是出现病毒耐药性。病毒耐药表型和基因型检测是两种用于检测更昔洛韦耐药性的方法。在使用更昔洛韦治疗2周后，患者出现持续的、不变的病毒血症时，病毒发生耐药的可能性大，此时应进行基因型分析，检测耐药基因型相关的突变[13]。若病毒发生了耐药，就需要减少免疫抑制剂用量以降低其对患者免疫功能的抑制，或换用/联合使用其他抗病毒药物进行治疗。对于发生CMV耐药的患者可将钙神经蛋白抑制剂类药物换为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，霉酚酸类药物换为咪唑立宾[16]；也可将更昔洛韦的剂量增至10 mg/kg静脉滴注，或联用全效剂量膦甲酸钠，但是具体治疗方案要参考CMV基因型检测结果，必要时可选择西多福韦。

2.3 真菌性肺炎 真菌感染的临床表现及诊断方法都缺乏特异性，导致肺部真菌感染的早期诊断难度较大，误诊率较高[17]，而SOT受者术后发生真菌感染的预后较差[18]。一项回顾性研究发现，肝移植后真菌感染的发生率为12%，其中非白色念珠菌感染占55%，其余的是由耐氟康唑引起的近球形念珠菌感染[19]。与无真菌感染的患者相比，真菌感染患者的1年存活率显著降低。多变量分析显示，器官移植前真菌定植与术后的感染有关[19-20]。肺部真菌感染的早期诊断、早期治疗对于改善器官移植患者的预后有着重要的临床价值。

常见的真菌性肺炎病原体有念珠菌、曲霉菌、隐球菌、非曲霉菌(除外结核菌)、地方性真菌及卡氏肺孢菌等[20-21]。SOT术后肺部真菌感染的临床表现典型时，表明患者的病情已经进入晚期阶段。早期根据病原学诊断及临床症状判断较难，故对于SOT术后无明显诱因的体温升高，经常规抗病毒、抗生素治疗后无明显疗效者，应进行抗真菌感染的诊断性治疗[22]，可采用的药物有三唑类、多烯类、棘白菌素类和氟胞嘧啶等。氟康唑可以高效抑制真菌P450酶，对条件致病菌引起的感染具有显著的疗效[23]。两性霉素B具有较强的抗菌活性，它能够与真菌的细胞膜选择性结合，最终致使细胞死亡，但因两性霉素 B的药物毒性相对较大，其临床应用的局限性也较大[24]。在真菌性肺炎的治疗过程中，还应根据病原体类型选择抗真菌药物及患者病情变化调整用药剂量，例如对念珠菌性肺炎患者可使用棘白菌素类药物或氟康唑治疗，疗程一般在确认念珠菌性肺炎治愈后需再用抗真菌药治疗14 d，病情复杂的患者则需要进行14 d以上的治疗[25]。当血培养结果为阴性，才能确认念珠菌血症治愈[25]。

卡氏肺孢菌性肺炎是由卡氏肺孢菌所致的机会性感染。SOT后，由于有效预防，早期感染有所减少，但社区中可存在卡氏肺孢菌，经空气在患者间传播并引起晚期感染甚至暴发[26]。术后3～6个月，由于受者应用免疫抑制剂的剂量最大，其免疫功能受到很大程度的抑制，免疫力低下，最易发生机会性感染。卡氏肺孢菌性肺炎的起病隐匿，病情进展迅速，若没有得到及时救治就会发展为急性呼吸窘迫综合征。治疗该病的首选药物是复方磺胺甲恶唑，临床干预中由于复方磺胺甲恶唑对肾脏具有损害作用，因此需同时使用碳酸氢钠及利尿剂。对于磺胺类药物过敏或不能耐受者，可选用卡泊芬净等棘白菌素类抗真菌药物，还可给予克林霉素或伯氨喹治疗[27]。

2.4 结核性肺炎 SOT术后可能通过同种异体移植物传播感染结核分枝杆菌，从而引起结核病[28]，且肺移植术后结核病的发病风险远高于其他器官移植[29]。SOT术后的结核病患者中，继发性肺结核占51%，血行播散型肺结核占33%[30]。SOT术后的结核病治疗比较复杂，患者由于自身免疫抑制剂的应用，免疫功能受到抑制，同时药物之间的相互作用及不良反应都会影响疗效，因此临床上用药需要结合患者的自身情况而进行全面、综合的考虑，才能降低移植物的损失率。治疗上，对SOT术后结核病使用短程化疗2HRZE/4HR(H 代表异烟肼，R代表利福平，Z代表吡嗪酰胺，E代表乙胺丁醇)，即HRZE强化治疗2个月后用HR巩固治疗4个月的结核病治疗方案。但是SOT术后患者由于同时使用免疫抑制剂，抗结核类药物与免疫抑制剂之间的相互作用值得注意，需要监测免疫抑制剂的血药浓度以及时调整药物的剂量并规律地监测移植器官功能和受者免疫功能等方面的变化[31]。

2.5 新型冠状病毒肺炎 新型冠状病毒是一种β型冠状病毒，侵入肺部后可引起肺部感染，导致发热、咳嗽、呼吸困难等症状，轻度感染人群若免疫功能正常，一般自身能将病毒清除; 免疫功能低下的人群若不能及时清除病毒，可引起系列的严重症状，故免疫功能低下患者常进展为危重症。在SOT受者中，免疫抑制的程度与各种传染病的严重程度相关，因此SOT受者可能更容易感染并引起严重的新型冠状病毒肺炎[32]。SOT术后患者与非移植患者感染新型冠状病毒的临床症状相似，特别需要注意不典型症状，以避免误诊而延误最佳治疗时机[33]。

对于新型冠状病毒肺炎的治疗，西医主要是抗病毒、对症支持治疗等，而中医则行辨证论治，采用方剂和中成药治疗。由于目前缺少抗新型冠状病毒的特异性药物，因此临床上主要是多药联用治疗新型冠状病毒肺炎，现有的治疗方案主要是广谱抗病毒、抗炎及对症支持治疗[34]。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行第八版)[35]提出了根据病情使用抗病毒药物、糖皮质激素、中药处方的综合疗法。糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制的作用，早期合理的使用可减轻危重症新型冠状病毒肺炎患者的炎症反应[36]。而免疫抑制造成的CD4+T淋巴细胞下降不利于清除病毒[37]。此外，有研究对清肺排毒汤[38]、三消饮[39]、麻杏石甘汤[40]等多个传统药方进行了对比分析，表明上述药方可能通过抑制补体系统激活、抑制炎症反应、参与免疫调节等多个方面抑制新型冠状病毒肺炎的进展。

理论上，维持免疫抑制并抑制T细胞免疫是一种更紧迫的挑战，因为大多数新型冠状病毒肺炎的严重表现是由干扰素的低表达和促炎细胞因子的高表达组成失衡的宿主反应的结果[41]。目前虽无强有力的证据确定感染新型冠状病毒的SOT受者最佳的免疫抑制方案，但是根据患者临床表现的严重程度逐步减少免疫抑制剂的用量是有利的[42-43]。对于重型/危重型新型冠状病毒肺炎患者，免疫抑制剂应早期减量甚至停用，可早期小剂量短疗程应用甲泼尼龙，并辅以氧疗、 抗感染、营养、对症支持等治疗；而轻型/普通型患者，则可不调整免疫抑制方案，或仅停用霉酚酸类药物[44]。目前SOT术后感染新型冠状病毒患者在治疗时应注意以下几方面：避免抗病毒药物与免疫抑制剂的相互作用；根据器官功能及时调整药物剂量；对于呼吸窘迫综合征症状严重者加用托珠单抗和免疫球蛋白[33]。

2.6 SOT术后肺部感染的综合治疗

2.6.1 抗感染治疗 SOT术后肺部感染的病原菌种类较多，患者的临床表现和病情进展各有其特点，在获取其明确的病原学检查结果前，一般经验性选用广谱强效抗生素治疗，以尽早防止其病情恶化而发展成急性呼吸窘迫综合征；在抗生素应用无效时，也应根据患者的临床表现，经验性地选择抗病毒、抗真菌药物，并严密观察治疗效果，及时调整用药方案[45]。临床上针对性治疗的常用药物有头孢曲松和头孢噻肟等，对于非典型的病原菌感染，多选择大环内酯类和喹诺酮类药物，如氧氟沙星和罗红霉素等[46]。

2.6.2 免疫抑制剂的调整 SOT受者由于免疫抑制剂的使用，导致免疫功能低下，故不易发生移植物的排斥反应。当受者发生肺部感染时，调整免疫抑制剂的用量对于其肺部感染的治疗非常重要[5]，但其调整应根据患者的病情严重程度决定[47]。由于免疫抑制剂和某些药物存在相互作用，在治疗肺部感染时，可减少免疫抑制剂的用量，给予适当剂量的激素行冲击治疗，激素可有效减少肺部炎症反应，缩短感染病程。同时还能有效降低因暂停其他免疫抑制剂而出现的排斥反应发生率[48]。在SOT受者术后感染初期，免疫抑制剂治疗量可维持有效剂量，随着感染病情的发展应及时停用细胞增殖抑制剂，同时将钙调磷酸酶抑制剂减少至最低维持剂量，若抗感染治疗3 d效果不明显，病情发展仍较快，须立即停用糖皮质激素以外的所有免疫抑制剂[47]。真菌与结核分枝杆菌导致的脓毒血症仍可用激素治疗，激素治疗可显著减少毒素的吸收，保护脏器功能[49]。

2.6.3 其他支持治疗 营养及支持治疗对SOT术后肺部感染患者也非常重要。由于患者机体处于高代谢、高分解状态，水和电解质丢失较多，因此应注意密切监测患者电解质及酸碱平衡的情况，定期复查，若出现肺通气功能障碍应及时给予机械通气治疗，以改善患者通气状态，纠正组织缺氧，为肺部感染的治疗争取更多的时间。同时可输注丙种球蛋白进行免疫调节治疗，其既可增强患者机体免疫力，而且能够中和微生物毒素，阻断异常的免疫反应，继而降低病原体对机体的损害程度[50]。

3 小 结

SOT术后肺部感染患者由于临床症状缺乏典型性，发病隐匿，病情易被忽视，早期就诊率较低，一旦发生感染，病情进展迅速，严重者可直接死亡。其肺部感染的治疗，应先根据临床特征与院内常见感染病原菌，选择经验性用药，开展抗感染治疗，尽可能地使用广谱抗菌药物，特别是对于病情严重的患者，更应及时给予联合治疗，待明确病原体后，依据药敏试验结果调整抗感染药物种类及治疗方案，同时免疫抑制剂的调整及相关支持治疗也是不可忽视的重要环节。