脊柱椎体间植入物材料优化的研究进展

2022-11-28许宸溪曹泽敏刘裕哲贾晓俤

中国当代医药 2022年12期

许宸溪曹泽敏刘裕哲贾晓俤

1.西安交通大学宗濂书院，陕西西安 710004；2.西安医学院护理学院，陕西西安 710021；3.西安市公安局交警支队事故处技术科，陕西西安 710065；4.西安交通大学医学部法医学院，陕西西安 710061

脊柱融合手术中实现椎体充分融合对患者的预后至关重要。在脊柱手术中使用椎体间植入物有助于椎体前方融合，这种方法通常与后方融合相结合，以实现环向的骨生长[1]。将各种不同设计的材料植入于相邻两个椎体之间，至少能够起到两种作用：一方面在两个终板之间提供机械支撑，另一方面促进两个椎体间的骨质生长[2]。近年来，伴随脊柱融合手术例数的增加，大量研究致力于优化椎体间植入物材料的力学和生物学特性，以促进骨融合[3-8]。最早使用的椎体间植入物是由自体皮质骨制成的，后来逐渐发展为不锈钢、钛合金、聚醚醚酮（polyether ether ketone，PEEK）[9]。众多研究者在优化椎体间植入物材料的机械性能和生物学性能方面作了很多努力，本文主要对钛和PEEK植入物材料改性和表面处理技术的最新研究进展作一综述，旨在为提高脊柱手术的融合率提供参考。

1 植入材料

钛（Ti）的优势在于它能轻易地承受压缩力，通过形成TiO2也能够促进骨骼生长，TiO2生成可结合Ca2+和PO43-的氢氧化物离子，形成类似于骨的磷灰石。然而，由于其高弹性模量，钛植入物容易受到应力屏蔽，并可能导致下沉[9]。

尽管PEEK 的天然弹性模量低于骨骼的弹性模量，但在添加碳纤维后，其弹性模量与骨骼非常相似[10]。然而，由于其疏水表面化学性质，该材料在生物学上相对惰性[11]。因此，为了优化钛笼和PEEK 笼作为椎体间植入物的使用，研究者们投入诸多努力以改善钛笼和PEEK 笼的这些缺点。

2 钛合金改性

2.1 多孔性

改良钛生物学特性的一个重大研究进展是调整了材料的孔隙度。多孔钛植入物不但可降低钛金属接近天然骨的弹性模量，而且能够提供骨长入的空间（除外骨组织表面的生长）[12-13]。有研究表明，多孔钛笼中的成骨细胞黏附和分化增加[12]，并且已经证明这种类似小梁骨的多孔结构允许成骨细胞迁移[13]。然而，开发理想孔隙度并不是那么简单，它不可避免地会导致机械强度和抗压强度降低，还必须考虑孔隙连通性以促进骨生长。有研究表明，其最佳孔径为100～400 μm[14]。Fujibayashi 等[15]的研究着眼于平均孔，其可承受1000 000 次循环的10 000 N 循环载荷。对5 例患者进行前瞻性植入手术，在6 个月后的放射学评估中，所有患者均显示出坚实的无异常运动或透射性的骨结构和骨愈合。电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）成像显示，多孔表面有骨质生长，在长达12 个月的最终随访中也没有发生沉降[15]。电子束熔化（electron beam melting，EBM）技术可制造出多孔钛椎间笼，Wu 等[3]研究发现，多孔钛植入物具有与天然骨相似的弹性模量，而且相对于PEEK 笼，其中微动指标的数值减少。对于腰椎模型中的3D 打印多孔钛笼、PEEK 笼和等离子喷涂钛PEEK 笼（plasmasprayed porous titanium-coated PEEK，PSP），经放射线照相分析发现，与PEEK 笼和PSP 笼相比，3D 打印多孔钛笼的活动范围显著降低，骨生长曲线增加，结构刚度增加[4]。 Li 等[16]同样观察了三维打印多孔钛笼相对于实心钛和PEEK 笼植入羊颈部模型的情况。3D打印多孔钛笼的抗压强度与骨骼相似，刚度略高于PEEK。与实心钛笼不同，3D 打印多孔钛笼在术后3 个月的整个植入物中显示连续矿化小梁结构[16]。组织学分析中发现，与多孔钛笼组相比，PEEK 笼组中骨-种植体界面处的纤维组织更多，多孔钛笼的骨接触率也显著高于对照PEEK 笼的7 倍[16]。

2.2 表面粗糙度

粗糙表面能够产生更多的摩擦，降低植入物移位的可能性[17]。这种摩擦可减少微运动，造成骨骼生长和纤维生长之间的差异[18]。粗糙度增加表明增加了蛋白质和纤维蛋白的结合，而光滑表面则表现为优先结合白蛋白[19]。 Olivares-Navarrete 等[20]通过体外研究发现，当在植入物表面培养成骨样细胞时，粗糙钛植入物与光滑植入物相比，其中两种骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）上调，包括BMP2 和BMP4；其他体外研究也发现，粗糙表面的细胞附着增加[21]。

2.3 羟基磷灰石涂层

另一个优化方法是利用钛的机械性涂层。羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）可以在高温下烧结，形成类似于骨骼的磷灰石层。 Jing 等[22]将钛螺钉植入狗的腰椎，结果发现，与未涂层螺钉相比，涂有HA 涂层的螺钉术后抗拔出能力显著增加，HA 涂层植入物组的骨-种植体接触连系显著更高。

骨-种植体界面处的固体融合被认为是脊柱手术临床疗效满意的指标之一，Zhong 等[23]通过等离子喷涂钛（plasma-sprayed titanium，PST）并评估其力学和组织学性能来改善n-HA/PA66 的骨-种植体界面。将PST 涂层应用于n-HA/PA66 植入物后，涂层具有不均匀的多孔表面。显微CT 结果显示，在6 周和12 周时，相比于n-HA/PA66 种植体周围，在n-HA/PA66-PST种植体周围能够形成更多的新骨；n-HA/PA66-PST组的骨种植体接触试验和推出试验结果均优于n-HA/PA66 组，表明在应用PST 涂层后可以实现直接的新骨-种植体结合[23]。

3 PEEK 改性

3.1 聚醚醚酮复合材料

PEEK 保持架类似于钛，已广泛应用于骨科手术的其他领域。与钛不同，PEEK 具有优异的力学性能，但缺乏骨整合性能。 PEEK 的一个关键优势是其射线透射性，这便于术后准确评估融合情况[24]。 Wu 等[25]的研究创建了一种n-TiO2/PEEK 复合材料，发现与单纯PEEK 保持架相比，其产生的骨体积显著增加。PEEK 钛复合材料导致植入后的运动范围显著减小，以及刚度增加，而且显微CT 显示融合部位和种植体中的骨形成显著增加[25]。

PEEK 还与其他材料（如HA）结合，以便更真实地模拟骨骼环境[26]。Ma 等[27]在兔子胫骨中植入各种比例的PEEK 和HA-PEEK 复合植入物，研究结果确定HA 的最佳用量为5%。

3.2 聚醚醚酮涂层

钛可以通过电子束沉积等多种方法用于PEEK涂层。Hoppe 等[28]对42 例使用钛涂层PEEK 植入物进行经椎间孔腰椎椎体间融合的患者进行回顾性研究，在24 个月的随访中，没有患者出现假关节或椎间融合器周围射线透过的迹象，93.6%的患者获得G1 融合率（基于Bridwell 分类法），90.4%的患者在最终随访中无疼痛，满意度很高。 Makino 等[5]评估24 例使用钛涂层PEEK 保持架进行1 或2 节段后路腰椎椎间融合手术的患者，研究者使用彩色CT 成像发现248 处骨植入物表面中有134 处（54%）显示骨生长。

Liu 等[6]采用真空等离子喷涂技术在PEEK 笼表面涂覆钛，以增强PEEK 的成骨性能，制备出Ti-PEEK复合保持架，经过骨架染色和分析表明，MC3T3-E1细胞在Ti-PEEK 笼表面扩散并生长良好。成骨基因表达和成骨蛋白的蛋白免疫印迹分析显示，在Ti-PEEK笼羊颈椎融合试验中，与单纯PEEK 笼相比，Ti-PEEK笼具有更强的骨整合特性[6]。

使用钛涂层的替代方法是专门使用TiO2涂层，这是钛植入物具有生物活性的部分原因[9]。 Tsou 等[29]将TiO2涂层的PEEK 笼植入活体兔子股骨中，组织学分析发现TiO2涂层PEEK 笼中有更多层状骨形成，其剪切强度超过纯PEEK 笼的两倍。

Barkamo 等[7]发现添加纳米晶HA 涂层的PEEK笼的骨-植入物接触结合能够改善骨整合。 Johansson等[8]在兔子体内植入HA 涂层PEEK 螺钉，随后，对植入兔模型胫骨和股骨的HA 涂层PEEK 螺钉进行生物力学分析，发现HA 涂层PEEK 螺钉植入物的移除扭矩明显更高[30]。

涂层PEEK 保持架的缺点之一是可能出现磨损碎屑和剪切[31]。 Kienle 等[31]使用聚氨酯泡沫块模拟椎间隙，发现钛涂层PEEK 植入物牙齿上沉积了涂层磨损的磨损碎屑。后来有研究者对涂有磷酸钙的PEEK保持架进行了研究，发现涂有钛的保持架在撞击后的重量损失最大[32]。虽然在这些研究中没有观察到完全的分层，然而必须考虑植入后钛碎片潜在的副作用，例如炎症或免疫反应。

4 添加剂

Tsai 等[33]结合添加剂制造技术，开发出多孔钛合金/PEEK 复合材料保持架。在20 头母猪的3 个椎体水平上进行前路椎间融合和后路扩大术，每个水平随机植入5 个测试笼中的一个：1 个商业化纯PEEK笼、1 个带有无孔钛合金端板的钛合金/PEEK 复合笼，以及3 个孔隙率分别为40%、60%和80%的复合笼。显微CT 和组织学分析显示，高孔隙率组的骨生长得到改善，高孔隙率的结构，尤其是60%和80%，促进种植体内部的更多骨形成，但不促进种植体外部的骨形成；组织学分析还表明，钛合金组的骨形成高于PEEK 组，结合生物学优势和PEEK 中心的力学和放射学优势，适合作为单个植入物使用[33]。

5 抗菌活性

脊柱植入物被认为容易形成生物膜，从而导致手术部位感染。已知某些金属（如银、钴）具有抗菌性能。Watanabe 等[34]通过体外和体内实验比较细菌培养后活菌细胞的数量。在体内研究中，将钴铬铸造合金（cobalt-chromium alloy，CC）或钛制成的椎间盘植入BALB/c 小鼠的皮下层。研究结果表明，无论是在体外还是在体内感染模型中，与钛相比，CC 可以阻止金黄色葡萄球菌和痤疮双歧杆菌的生长[34]。