陈文静，李伟莉

(安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031)

桃红四物汤作为《古代经典名方目录(第一批)》公布的100首经典名方之一[1]，由桃仁、红花、白芍、当归、生地黄、川芎组成，具有活血祛瘀、养血调经之功，临床广泛用于妇科疾病、内科疾病、骨伤科疾病及皮肤科疾病等[2-3]。目前有关桃红四物汤的研究主要集中在现代临床应用、实验研究及化学成分等[4-6]方面，尚无系统性总结该方在妇科疾病研究进展的文献，现就近年来桃红四物汤在妇科疾病方面的实验研究及临床应用进行综述。

1 桃红四物汤来源

四物汤首载于唐代蔺道人《仙授理伤续断秘方》，至宋代《太平惠民和剂局方》始将四物汤衍化成治疗妇科疾患的专方，用以补血活血调经。桃红四物汤最早以加味四物汤载于元代王好古所著的《医垒元戎》，转引于明代徐彦纯《玉机微义》。清代吴谦《医宗金鉴·调经门》记载：“若血多有块，色紫稠黏，乃内有瘀血，用四物汤加桃仁、红花破之，名桃红四物汤。”[7]但对于桃仁和红花的处方用量记载不详细。清代柴得华《妇科冰鉴》记载：“月经按月而至，是为常候，或前或后，谓之愆期……血多有块，色紫稠黏者，有瘀停也，桃红四物汤随其流以逐之。处方：生地三钱(酒洗)，当归四钱(酒洗)，白芍钱五分(酒炒)，川芎一钱，桃仁十四粒(去皮尖研泥)，红花一钱(酒洗)。水煎温服。”[8]根据《中国科学技术史·度量衡卷》及文献对历代剂量研究，桃红四物汤换算后剂量[1]为酒洗红花3.73 g，桃仁3.78 g，当归14.92 g，白芍5.60 g，生地黄11.19 g，川芎3.73 g。

2 药理作用

2.1 调经止痛 动物实验[5]表明，桃红四物汤有显著的镇痛作用，能显著延长大鼠或小鼠扭体潜伏期，抑制扭体反应。刘立等[9]研究发现，桃红四物汤可显著改善血瘀型原发性痛经症状，推测芍药苷、阿魏酸、芍药内酯苷、洋川芎内酯H及洋川芎内酯I可能是其物质基础。王升菊等[10]分析结果显示，药物—化合物—靶点网络中包含槲皮素、山柰酚、木犀草素、杨梅酮、阿魏酸等36个化合物以及环加氧酶2、环加氧酶1、胃蛋白酶原1和2的比值、重组人过氧化物酶体增殖物激活受体等99个靶点，主要涉及炎症免疫调节、激素调节、中枢镇痛及平滑肌痉挛等信号通路。分子对接显示主要活性成分与靶点均能自发结合。

2.2 促进血管生成和产后子宫修复 张琪等[11]研究发现，桃红四物汤促进产后血瘀大鼠子宫修复，其机制可能与调节子宫血管舒缩功能及促进子宫血管新生有关。韩岚等[12]研究发现，桃红四物汤通过调节PI3K/Akt信号通路，促进内皮型一氧化氮合酶的活化，促进一氧化氮、血管内皮生长因子生成。桃红四物汤能显著缩短不完全流产大鼠子宫出血的持续时间和数量，同时促进子宫内膜修复，显著上调雌二醇(estradiol，E2)水平和雌激素受体α表达[13]。桃红四物汤可减少细胞外基质沉积和子宫纤维化，保护药物流产子宫内膜，这些效应可能是通过增加基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、减少基质金属蛋白酶组织抑制因子1(tissue inhibitors of metalloproteinase-1，TIMP-1)和(或)改变MMP-9与TIMP-1之比来实现的[14]。桃红四物汤有明显的促进不完全流产早孕大鼠子宫血管新生作用，这可能与调节血清中促血管生成素1、促血管生成素2及子宫组织中酪氨酸激酶受体的表达相关[15]。

2.3 调节内分泌,促进卵巢发育 寒凝血瘀是妇科疾病的常见病机，生殖器官血液供应与卵泡发育和性激素水平密切相关。成秀梅等[16]研究发现，桃红四物汤可改善寒凝血瘀大鼠生殖器官血液供应，促进卵巢发育，促使卵巢组织形态学恢复正常，升高血清E2、孕激素 (progesterone,P)、促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平。进一步研究发现桃红四物汤能明显缩短寒凝血瘀大鼠动情周期，升高血清E2、P、睾酮水平，降低卵巢组织匀浆内皮素-1、血管紧张素Ⅱ活性，升高一氧化氮、降钙素基因相关肽活性[17]。矫琰庆等[18]研究显示，桃红四物汤可有效地降低大鼠子宫出血量，减少子宫出血时间，调控性激素水平，改善MMP-9以及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达。刘立[19]发现，机体雌激素浓度较低时，桃红四物汤具有一定的雌激素样作用；而机体雌激素浓度较高时，其竞争结合雌激素受体，在一定程度上拮抗雌激素诱导的子宫质量增加效应。

2.4 降低血液黏度，抑制血小板聚集，抗血栓形成 桃红四物汤对不同的血瘀模型均有显著的改善作用。Zhang等[20]研究发现，桃红四物汤能显著降低全血黏度和血浆黏度，延长部分凝血活酶时间和凝血酶原时间，增加凝血酶时间，降低纤维蛋白原含量。刘立等[21]研究桃红四物汤各提取部位对体外二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)诱导血小板聚集及凝血酶活性的影响，发现醇沉部位、醇沉上清液部位及20%～30%醇洗脱部位显著抑制ADP诱导的血小板聚集；醇沉上清液部位、水不溶部位及40%～70%醇洗脱部位显著抑制凝血酶活性。

3 临床应用

3.1 痛经 痛经的主要病机为气血运行不畅、冲任失调。Miao等[22]观察电针及电针配合桃红四物汤治疗原发性痛经的疗效，结果表明桃红四物汤加电针组在治疗后即刻和治疗后3个月缓解痛经的效果优于布洛芬对照组，治疗12个月后，桃红四物汤加电针组疗效优于电针组。郭媛媛等[23]系统评价桃红四物汤治疗原发性痛经的疗效和安全性，结果显示桃红四物汤(单用或配合其他疗法)与常规疗法(解热镇痛药、针刺、艾灸等)的疗效比较，临床总有效率高于其他疗法[OR=6.65，95% CI(4.97，8.89)]，且不良事件发生率较低。

3.2 子宫腺肌病 廖雁飞等[24]用桃红四物汤治疗子宫腺肌病痛经，有效率高于布洛芬缓释胶囊，多数患者疼痛减轻，月经不调现象消失，子宫大小恢复正常。陈俞儒等[25]研究表明，桃红四物汤联合左炔诺孕酮治疗子宫腺肌病痛经的疗效优于单独使用桃红四物汤或左炔诺孕酮。

3.3 子宫内膜异位症 子宫内膜异位症主要病机为瘀血阻滞，以活血化瘀为治疗原则。肖海霞[26]采用桃红四物汤联合米非司酮治疗子宫内膜异位症，取得显著疗效，桃红四物汤能够调节激素平衡，降低机体炎症反应。蒋琼[27]将144例子宫内膜异位症患者随机分为米非司酮组与加用桃红四物汤组，结果显示加用桃红四物汤组总有效率明显高于米非司酮组(94.44%vs76.39%)，治疗后两组相关炎症因子、FSH、E2、糖类抗原125(carbohydrate antigen, CA125)水平均明显降低，而P水平明显升高，生存质量评分明显升高，且加用桃红四物汤组较米非司酮组更为显著。

3.4 月经失调 月经失调常由于脏腑功能失常，气血失调所致。王东辉[28]研究发现，加用桃红四物汤组总有效率高于常规治疗的对照组(94.29%vs77.14%)。周伟彩等[29]将100例月经不调患者分为观察组和对照组各50例，观察组采用桃红四物汤联合屈螺酮炔雌醇片治疗，对照组仅给予优思明，结果观察组总有效率高于对照组(90%vs60%)。

3.5 月经失调伴黄褐斑 月经失调的患者多伴有黄褐斑，二者相互联系，相互影响。邹婕凡等[30]将月经失调伴黄褐斑患者96例随机分为常规护理组和桃红四物汤组，治疗后两组患者的黄褐斑均有所改善，桃红四物汤组明显优于常规护理组，治疗后桃红四物汤组的E2低于常规护理组，LH高于常规护理组。荟萃分析结果显示，桃红四物汤加减治疗黄褐斑伴月经不调的有效率与常规治疗比较，差异有统计学意义[31]。

3.6 慢性盆腔炎 瘀血阻遏是慢性盆腔炎发病的根本病机，治疗上以活血化瘀、行气止痛为主。李娟等[32]将56例慢性盆腔炎患者随机分为坤妇康胶囊组和桃红四物汤组，连续治疗30 d，治疗后桃红四物汤组患者血清炎症因子显著低于坤妇康胶囊组，毛细血管管径、血流灌注及血管清晰度均显著优于坤妇康胶囊组。尹克春等[33]将130例盆腔炎后遗症患者随机分为A组(莫西沙星片)和B组(加用桃红四物汤)，治疗15 d。结果B组总有效率高于A组(90.77%vs69.23%)，治疗后白细胞介素-6(interlukekin 6, IL-6)、IL-10、C反应蛋白、低切全血黏度、高切全血黏度、血浆黏度和纤维蛋白原均明显下降，B组各指标下降更显著。

3.7 产后组织残留 史萍萍等[34]研究表明，米非司酮联合桃红四物汤治疗产后组织残留疗效显著，可明显缓解产后腹痛及缩短产后阴道流血时间。明霞等[35]采用米非司酮联合桃红四物汤治疗69例产后胎盘残留患者，总有效率高于米非司酮组(97.1%vs84.1%)，胎盘残留面积、人绒毛膜促性腺激素水平、血性恶露持续时间、子宫收缩期体积、活性氧簇均低于米非司酮组，而超氧化物歧化酶、过氧化氢酶高于米非司酮组。

3.8 子宫肌瘤 李少云[36]以米非司酮为对照组，观察组在对照组基础上服用桃红四物汤，结果表明，观察组总有效率明显高于对照组(95.24%vs78.57%)，两组患者肌瘤体积均减小，E2、LH、FSH、P水平均降低，但观察组优于对照组。陈敏[37]采用桃红四物汤加味治疗气滞血瘀子宫肌瘤(直径≤5 cm)80例，总有效率为96.0%。

4 展望

桃红四物汤攻补兼施，既补血养血，又祛除瘀血，被历代医家推崇为调经之要方，广泛治疗由血瘀证引起的妇科各种病证。近10年来桃红四物汤在基础研究方面有了较大的进展，初步明确了其有效物质基础、治疗妇科疾病的药理学基础和分子机制。而对桃红四物汤的物质基础与生物效应的相关性及其与基本方四物汤之间的共性和个性规律研究报道较少，因此有必要对桃红四物汤的科学内涵进行深入的研究、探索、挖掘。

桃红四物汤在妇科应用日益广泛，且取得了较好的疗效，相关临床研究报道较多，但还存在以下问题。①大多数临床研究采用桃红四物汤随症加减，药物组成和剂量差异较大，且同时联合使用西药或者其他治疗措施，而针对桃红四物汤原方的研究较少。②研究对象的入选标准不够严格规范，且无排除标准。③观察指标以临床疗效为主，极少涉及不良反应的研究。④现有文献报道中几乎没有脱落病例，这点不合乎常理。以上这些问题可能导致无法判断临床疗效与桃红四物汤之间的相关性。中医药临床疗效的科学证据是中医药传承创新发展的基础，也是当前迫切需要突破的技术瓶颈。因此，应充分利用国内外新技术，参考桃红四物汤经典名方信息，进一步加强桃红四物汤原方及质量标准研究，设计严谨科学的实验，精准地检测实验指标，系统地评价疗效，用科学研究数据证明桃红四物汤治疗妇科疾病的优势和价值，用高质量证据支撑中医药发展。