高志芳

（重庆市渝北区人民医院消化内科，重庆 401120）

非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）具有解热、镇痛、抗炎、抗血小板作用，广泛应用于各种急慢性疼痛、骨关节炎、心脑血管疾病等。NSAIDs 存在多种不良反应，但消化道不良反应最为常见。过去的几十年，由于联合使用质子泵抑制剂（protor pump inhibitors，PPI）及Hp 的根除，NSAIDs 诱发的消化性溃疡明显减少。既往通常认为NSAIDs 不会引起小肠黏膜损害，且小肠病变难以诊断，随着内窥镜检查发展，例如胶囊内镜、双球囊小肠镜可用于检测小肠病变，因此NSAIDs相关小肠损害逐渐被认识。研究发现[1]，NSAIDs 相关的小肠损伤发生率高，且缺少有效的治疗药物，使用NSAIDs 可诱发小肠红斑，糜烂、溃疡、出血、狭窄及穿孔等。研究表明[2]，约有60%～70%服用NSAIDs 患者存在小肠炎症，40%患者出现小肠溃疡。本文旨在探讨NSAIDs 引起小肠损伤的机制，从而采取有效的防治措施。

1 NSAIDs 相关肠病的表现及诊断

大部分使用NSAIDs 患者没有明显的症状，隐匿性出血、消化道出血所致缺铁性贫血是最常见的表现，少见的表现有腹痛、体重下降、梗阻、穿孔等。NSAIDs 小肠损伤包括黏膜炎症、红斑、糜烂、溃疡、上皮下出血，隔膜状狭窄是由NSAIDs 引起的特定病变。目前认为内窥镜是检测和诊断NSAIDs 肠病的金标准，胶囊内窥镜（CE）和球囊辅助肠镜（BAE）广泛应用于小肠检查。在CE 或BAE 成像中，可以观察到红斑、糜烂、溃疡、出血及隔膜形成。CE 检查无痛、安全，耐受性较好，但不能取活检和内镜下治疗，存在胶囊滞留的风险。BAE 可经口进镜和经肛门进镜结合的方式对小肠全面系统检查，并且可行内镜下活检，对局部病变行止血等镜下治疗[3]。CT 和MR 常规检查不易发现小肠病变，但研究发现CT 或MR 小肠造影可以用于检测NSAIDs 小肠损害。CT或MR 小肠造影最常见的发现是隔膜样狭窄，表现为多个环状狭窄，伴有轻度的肠壁增厚和强化。CT或MR 小肠造影可用于可作为初始的非侵入性筛查工具，以评估疾病程度，对患者的风险最小[4]。

研究表明[5]，黏膜损伤裸露主要发生在靠口侧的空肠，而溃疡发生在靠肛侧的回肠。黏膜损伤裸露可能是由高浓度的NSAIDs 引起的，而NSAIDs 引起的小肠溃疡是由于黏膜通透性增加、炎症及其他机制引起的。Fujimori S 等[6]定义了NSAIDs 相关小肠损害的诊断标准：①NSAIDs 服用史；②肠镜可见糜烂和（或）溃疡和（或）隔膜样狭窄；③停药后有临床表现和镜下表现的改善，隔膜疾病除外；④排除其他疾病（如恶性肿瘤、炎症性肠病、感染）。因此，为预防接受NSAIDs 治疗患者的小肠黏膜损伤，应重点认识造成这种损伤的机制。

2 NSAIDs 导致小肠损伤机制

PGs 调节胃肠道黏液和碳酸氢盐的合成和分泌以及调节胃肠道微循环，具有维持黏膜稳态及组织完整性的作用，其在黏膜修复中也有作用。环氧合酶（COX）介导黏膜内PGs 的合成，而NASIDs 通过抑制COX 的活性减少PGs 的合成，PGs 减少会增加肠蠕动，并通过减少黏液产生和增加其清除率来破坏黏液屏障。COX 包括两个亚型：COX-1 和COX-2，非选择性NSAIDs 对小肠的伤害与选择性COX-2抑制剂无明显差异，且即使黏膜前列腺素水平正常情况下，长期使用COX-2 抑制剂也会导致小肠溃疡发生。这表明前列腺素减少不是NSAIDs 引起小肠损伤的唯一机制[7]。

目前认为，NSAIDs 导致小肠黏膜损伤的第一步是其局部毒性，黏膜表面细胞膜中的磷脂被NSAIDs直接破坏，随后细胞中的线粒体发生损伤。随着线粒体损伤导致能量合成下降，导致钙外流和自由基的产生。NSAIDs 还损害细胞间连接，特别是紧密连接。ZO-1 是维持上皮细胞完整性的重要分子，而NSAIDs 增加了超氧化物的产生从而导致紧密连接蛋白ZO-1 的半胱氨酸氧化增加，此外，NSAIDs 还降低小肠上皮细胞的ZO-1 表达，从而导致细胞间紧密连接的破坏、小肠黏膜通透性增加[2]。

NSAIDs 诱导小肠上皮细胞凋亡动物实验研究发现[2]，NSAIDs 显著增加了活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，并降低大鼠小肠细胞系（rat intestinal epithelial cell line，RIE-1）中的热休克蛋70 的（heat shock protein 70，HPS70）表达。ASA 通过HSP70 依赖性机制增加肠上皮细胞凋亡。ASA 随时间并以浓度依赖性方式显着增加RIE-1 的凋亡。NSAIDs 的肝肠循环，加重NSAIDs 的局部毒性。胆汁在小肠病变的发病机理中起重要作用，据报道，NSAIDs 相关肠病的严重程度与胆汁中的药物量和肠肝循环速率相关。胆管结扎基本完全消除了NSAIDs 对肠道的损害，胆汁酸和NSAIDs 联合使用比二者单独使用损害程度更严重[6]。

肠道菌群可以释放内毒素，主要成分是脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），内毒素上调iNOS 的表达，引起NO 产量增加。研究表明，给予NSAIDs 的动物出现革兰氏阴性菌的不平衡生长，当肠道被革兰氏阴性细菌定植时，小肠容易受到伤害，而没有细菌或只有单一革兰氏阳性菌的动物没有肠道损伤发生。有些抗生素对革兰氏阴性菌有效抑制，可有效减少NSAIDs 引起的肠病。这表明肠道微生物的宿主因素与NSAIDs 相关性小肠损害有关。革兰氏阴性菌存在脂多糖成分细菌，可以激活肠细胞中的跨膜Toll 样受体（TLR4），TLR4 促进黏膜细胞因子如肿瘤坏死因子、白介素的表达，从而中性粒细胞动员聚集发生炎症，并产生超氧阴离子自由基，NO 与超氧阴离子相互作用产生氧化亚硝酸盐，氧化亚硝酸盐破坏肠道黏膜的完整性[8-10]。

总之，NSAIDs 通过多种因素共同作用导致对小肠黏膜损伤，包括前列腺素依赖途径及局部毒性作用。

3 NSAIDs 相关小肠损害的预防

目前最有效的治疗方法是停用NSAIDs，但对于慢性疼痛及心脑血管疾病需抗血栓的患者是不太可能的，因此需要更进一步的研究预防长期服用NSAIDs 患者的小肠黏膜损伤。

3.1 PPI PPI 由于其强大的抑酸作用对NSAIDS 引起的上消化道黏膜损伤具有保护作用，被广泛应用于预防和治疗NSIADS 导致的上消化道黏膜损伤，但PPI 对于NSAIDs 相关的小肠损伤尚存在争议。近年来多项研究表明[11-13]，PPI 对NSAIDs 相关小肠损伤无治疗作用，甚至加重NSAIDs 相关小肠损伤，PPI 抑制胃酸分泌，导致小肠菌群过度生长，通过影响肠道菌群加重NSAIDs 引起的小肠损伤，PPI 是NSAIDs 相关小肠损伤的独立危险因素。李金莹等[14]的研究显示，PPI 药物应用史是NSAIDs 致小肠黏膜损伤的危险因素，使用PPI 致小肠黏膜损伤的危险性是未使用PPI 的1.59 倍。而Yamada A 等[15]的研究表明PPI 与NSAIDs 联合使用不会增加小肠损伤的风险，无论使用哪种PPI 都不会增加小肠损伤的发生率。总之，PPI 对NSAIDs 相关性肠病作用尚不确定，目前倾向于PPI 加重NSAIDs 相关小肠损伤，预防NSAIDs 引起的胃十二指肠损伤的方法来防御PPI 引起的小肠损伤应慎重考虑。

3.2 PG 类似物 研究发现[16，17]，米索前列醇可以促进阿司匹林引起的小肠溃疡出血，能够有效预防和治疗NSAIDs 相关性小肠损伤。另外一项研究[17]将84名服用阿司匹林的人群随机分为两组，受试者给予200 mg qid 米索前列醇，对照组给予安慰剂，连续8周，重复胶囊内镜检查，治疗组和对照组的完全治愈率分别为33%和10%，与对照组相比，治疗组糜烂总数减少、血红蛋白上升，差异均有统计学意义（P<0.05）。另有研究证明，鲁比前列酮通过激活前列腺素EP4 受体降低吲哚美辛引起的小肠损伤[18]。PG 类似物对于预防和治疗NSAIDs 有较明显临床价值。

3.3 黏膜保护剂 瑞巴派特一种在许多国家和地区广泛使用的胃黏膜保护药，据报道瑞巴派特有各种保护功能，如增强小肠上皮细胞之间的紧密连接，增加小肠黏液分泌，刺激前列腺素的生物合成，清除羟自由基的产生和抑制中性粒细胞活化，增加胃肠道上皮细胞中的Mn-SOD，诱导NSAIDs 相关小肠损伤的上皮再生，从而预防NSAIDs 相关小肠黏膜损害，具有保护和治愈NSAIDs 小肠损害的作用[19-21]。替普瑞酮可显著改善小肠黏膜通透性，从而抑制NSAIDs 相关小肠黏膜的损伤[22]。聚普瑞锌是锌与L-肌肽组成的螯合物，具有保护细胞间紧密性连接、减少炎症及抗氧化剂作用[23]。另外，其他黏膜保护剂马来酸伊索拉定可增加局部黏膜血流来预防和改善NSAIDs 小肠黏膜损伤[24]。黏膜保护剂可改善小肠黏膜通透性及局部微循环，从而防治NSAIDs 所致的小肠黏膜损伤。

3.4 与磷脂酰胆碱结合的非甾体抗炎药（PCNSAIDs） NSAIDs 对小肠上皮细胞磷脂层的破坏也是NSAIDs 引起小肠损伤的重要机制，肠道黏膜中最丰富磷脂是磷脂酰胆碱（PC），在保持肠道屏障中起关键作用，当NSAIDs 破坏磷脂层时，管腔侵袭因素可以进入上皮。另一方面，PC 是胆汁中的主要磷脂，能够预防胆汁所致下消化道损伤，NSAIDs 与胆汁盐结合可通过形成有毒的混合胶束增加胃肠道损伤。NSAIDs 可能与PC 结合，从而增加了未结合的有毒胆汁酸的量。动物模型中及健康志愿者的试验表明[8]，口服或经肠胃外途径使用PC-NSAIDs 可减少NSAIDs 诱导的胃肠道损伤，并不影响NSAIDs 的止痛及抗炎活性。

3.5 硫化氢给药剂 硫化氢有助于维持黏膜完整性，在促进炎症消退和恢复组织正常功能中起着重要作用，肠道硫化氢受抑制NSAIDs 诱导的肠黏膜损伤的易患性增加，而联合应用硫化氢供体可以减少黏膜损伤并加快黏膜修复。硫化氢的这些有益作用为开发新型硫化物释放药物提供了基础。为了抵消传统NSAIDs 对肠道微循环的有害影响，可以将传统的NSAIDs 与H2S 供体分子结合从而减少肠道损伤，这些化合物会增加胃肠道中的黏液和碳酸氢盐分泌，并减少白细胞与内皮细胞的粘附[25，26]。

3.6 辛伐他汀 辛伐他汀是HMG-CoA 还原酶抑制剂，是常用的降脂药，他汀类药物的抗炎作用取决于其氧化剂的作用与它的降胆固醇活性无关。研究发现，辛伐他汀可抑制TNF-α 诱导的小肠发炎，还可降低TNF-α 诱导的ROS 的产生，进而减少NSAIDs 引起的肠道损伤和抑制体内炎症细胞因子的调节[27]。因此，辛伐他汀有可能作为NSAIDs 引起的小肠损伤的预防和治疗剂。

3.7 益生菌、益生元及抗生素 目前认为益生菌可以抑制肠道致病菌的生长，预防或抑制细菌结合和侵袭上皮细胞，改善小肠上皮屏障功能和调节免疫活性。Endo H 等[5]用过干酪乳杆菌来预防阿司匹林引起的小肠损伤，发现益生菌治疗组比对照组小肠损伤明显减少，服用益生菌可以预防NSAIDs 引起的肠道损伤。一项随机、单盲、安慰剂对照试验显示[28]，加氏乳杆菌（lactobacillus gasseri，LG）能够增加黏膜PGE2 含量、减少炎症物质的渗透如脂多糖和细胞毒素进入体循环，并保护肠上皮屏障功能作用，观察到LG 治疗组NSAIDs 引起的小肠黏膜损伤明显减少，食用含LG 的酸奶可以预防NSIADs 治疗的患者出现小肠损伤。某些双歧杆菌菌株会产生一种保护蛋白，促进肠道上皮细胞愈合，调节局部免疫炎症反应，并与潜在攻击肠道的细菌相竞争。Mortensen B等[1]对75 名健康志愿者的单点、双盲、平行的研究发现，服用Bif195 双歧杆菌治疗组小肠损伤明显低于安慰剂组，并且Bif195 的小肠保护作用基本不干扰乙酰水杨酸对心血管的保护功能，密切监测期间的不良事件表明每日口服Bif195 是安全的而且没有不良影响。益生元是促进益生菌生长的食物成分。目前，对肠道细菌具有益生元作用的寡糖和车前草植物，已被添加到全世界的健康食品中。益生元可以通过改善肠道菌群对NSAIDs 引起的小肠损伤起预防作用。益生菌和益生元的联合使用被称为合生元，益生菌与益生元合用改善肠道微生态，并进一步改善NSAIDs 引起的小肠损伤[29]。氨苄西林、利福昔明、甲硝唑等抑制革兰氏阴性菌抗生素也可以减轻NSIADs 对肠道的损害，但抗菌药物具副作用不宜长期使用[30，31]。因此，益生菌和益生元是防治NSAIDs引起小肠损伤的可靠方法，抗菌药物因其副作用不适合长期使用。

3.8 氨基水杨酸 研究表明[32]，传统上用于治疗炎症性肠病（IBD）的药物，例如5-氨基水杨酸制剂和抗肿瘤坏死因子（TNF）药物，有益于预防NSAIDs 相关的小肠损伤。柳氮磺吡啶可减少引起的肠道失血，美沙拉嗪颗粒可减少萘普生引起的小肠黏膜损伤。同时服用NSAIDs 和抗肿瘤坏死因子药物的患者肠道损伤减轻。

3.9 芦荟凝胶 芦荟有促进伤口愈合、免疫调节、抗氧化、抗微生物等有益的生物学作用。芦荟凝胶（aloe vera gel，PAG）通过增强肠道黏液层从而减轻NSIADs 诱导的小肠结构损伤及功能屏障障碍，而且还减轻了肠道细菌移位[33]。粘蛋白是高度糖基化的蛋白，是黏液层的主要成分，MUC2 是粘蛋白层的主要成分。PAG 可增加包括MUC2 在内的几种粘蛋白的mRNA 表达，PAG 预处理减弱吲哚美辛诱导的MUC2 耗竭。PAG 可能是预防NSAIDs 引起的小肠损伤的一种潜在策略。

3.10 中药 盐酸小襞碱是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，可以通过修复肠神经系统改善了NSAIDs 引起的肠道损伤[34]。另外，动物模型研究发现云母可以有效治疗NSAIDs 引起的小肠损伤，其机制可能通过ERK1/2 途径减少PAR-2 的活化并抑制肠黏膜类胰蛋白酶。PAR-2 在肠道炎症和损伤中具有广泛的生物学作用，PAR-2 受体的作用是促炎性的。ERK1/2 通路与细胞骨架调节有关，影响肠壁的通透性。当NSAIDs 引起肠损伤时，小肠黏膜中类胰蛋白酶和PAR-2 的表达显著增加，而阻断ERK1/2 可以大大减少NSAIDs 大鼠的肠道损伤[35]。上述研究为中药治疗NSAIDs 引起的小肠损伤提供了基础。

4 总结

NSAIDs 引起的小肠损伤仍未被充分认识，在评估风险性、诊断及治疗方案仍存在挑战，NSAIDs 相关小肠损伤缺乏有效的治疗手段，目前PPI 对NSAIDs 相关小肠损伤尚存在一定的争议，米索前列醇、黏膜保护剂瑞巴派特等、氨基水杨酸制剂及益生菌、益生元对NSAIDs 相关小肠损害有效，释放H2S的NSIADs 及PC-NSAIDs 等新型药物正在试验开发，辛伐他汀及芦荟凝胶有望成为有效的治疗手段，中药有一定疗效，但仍缺乏大规模的多中心研究。鉴于NSAIDs 的广泛使用，仍需开展关于NSAIDs 的大规模前瞻性研究，从而有效预防NSAIDs 相关胃肠道损伤。