石 健，张 骋

（日照市人民医院皮肤性病科，山东 日照 276800）

过敏性紫癜（anaphylactoid purpura），即亨诺克-舒恩莱因紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP），是由于病原体感染、某些药物作用、过敏等原因，体内形成IgA 或IgG 类循环免疫复合物，沉积于真皮上层毛细血管而引起血管炎，表现为四肢远端可触及性紫癜，同时可伴有关节肿痛、腹痛以及血尿、蛋白尿等症状。目前关于HSP 的病因及发病机制尚未完全明确，认为HSP 的病因主要与感染、饮食等相关，且对于其发病机制的研究主要集中在免疫细胞Th17 与Treg 细胞等。近年来随着对于HSP 及其并发症的不断深入，在HSP 的病因与发病机制的研究中涌现出了较多新的发现。本文主要对HSP 病因及发病机制的研究成果进行综述。

1 HSP 病因

既往对于HSP 病因学的研究多集中在感染，如链球菌、幽门螺杆菌、副流感病毒以及食物诱发等方面，除此之外，最新研究表明HSP 的病因可能还与以下几个方面密切相关。

1.1 药物不良反应 Sharif K 等[1]研究报道，流感疫苗接种后可能会出现HSP 样反应，其认为这应该作为疫苗的一类值得警惕的不良反应。此外，Belkaid S等[2]报道了1 例70 岁转移性黑素瘤患者在接受免疫检查点抑制剂纳武单抗（Nivolumab）和伊匹单抗（Ipilimumab）后出现了皮肤、消化道以及肾脏的HSP 样反应。还有报道指出[3]，有关节病型银屑病患者在接受苏金单抗（Secukinumab）后同样出现了HSP 样改变，出现这一现象可能是因为TNF-α 被抑制后，与Th17 细胞数目增多密切相关。Omarini C等[4]报道了1 例位65 岁伴有肝、肺、骨转移的乳腺癌患者在接受阿贝西利（Abemaciclib）治疗后的数月出现了关节疼痛、发热、下肢明显紫癜等改变，这一过程可能是阿贝西利触发了IgA 介导的针对小血管壁内皮细胞的异常免疫反应所诱发的。肿瘤坏死因子拮抗剂阿达木单抗（Adalimumab）诱发HSP 也有相关报道。Condamina M 等[5]报道了1 例克罗恩病患者在接受阿达木单抗治疗后出现了累及全身多脏器的HSP 样反应。

1.2 昆虫叮咬反应 Mazumder S 等[6]报道了1 例女性患者在被火蚁与蚊类叮咬后皮肤出现HSP 样改变。此外，恙虫、螨虫及蜜蜂等其他昆虫叮咬后也可以出现类似HSP 样的改变，这可能是与蚊虫叮咬后的免疫反应所引起的免疫复合物在血管的沉积相关。

1.3 遗传因素 有研究通过外显子测序技术发现[7]，MIF 和MGAT5 可能是HSP 新的易感性位点，但它们在HSP 发病中具体作用还需要进一步研究。此外，在具有MEFV 外显子突变的患者中，HSP 样改变可能会更加严重[8]。因此，某些基因位点的突变可能是部分HSP 患者容易发生HSP 的内在原因之一。

1.4 其他 目前有较多关于肿瘤伴发HSP 的病例，这一现象可能在成人HSP 病例中更为多见。Philippe E等[9]报道了1 例肺癌与HSP 伴发的病例，其研究认为HSP 可能是肺癌的一类副肿瘤性的表现。Chen H等[10]报道了1 例食管鳞癌患者在疾病初期表现出HSP 样的皮损。此外，Omma A 等[11]还曾报道直肠腺癌可能同样是成人HSP 的原因之一。因此，对于成人HSP 患者进行肿瘤相关指标的筛查具有一定的临床价值。

2 过敏性紫癜的发病机制

2.1 免疫细胞 既往对HSP 发病过程中免疫细胞的研究主要集中在Th17 细胞及Treg 细胞等。Li B 等[12]研究指出，HSP 在幼年时期发病可能与Th17 细胞数目以及IL-17 水平增加、Treg 细胞数目降低相关。另有研究指出[13]，与健康对照组相比，HSP 患者血浆中IL-6 浓度及其CD4 阳性T 细胞中磷酸化STAT3水平显著增高。此外，HSP 患者可表现出Th17/Treg失衡，其中Th17 细胞比例显著上调，Treg 细胞比例显著下调，而导致Th17/Treg 比率失衡的主要可能是与SOCS1、SOCS3 基因的低甲基化，从而导致其表达降低相关[13]。

除此之外，其他免疫细胞如NK 细胞以及循环细胞毒性T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes,CTLs）可能以不同方式参与HSP 的发病。有研究对过敏性紫 癜 肾 炎（Henoch-Schönlein purpura nephritis,HSPN）的患者与健康对照组进行对比后发现[14]，HSPN 患者的肾组织中CD8 及CD56 阳性细胞的数量明显增加，且肾小球组织及血清中的CX3CL1 水平的表达上调。此外，CTLs 和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）在HSPN 患者中明显活化[14]。Chai W等[15]研究发现，HSP 患者中NK 细胞功能存在明显障碍，例如在细胞因子如IL-15、IL-12 和IL-2 的刺激下，健康对照组的NK 细胞能够通过增加糖酵解的速率来维持其正常功能，但在HSP 组中NK 细胞的糖酵解速率未发生明显的改变，这一过程可能与mTORC1 的抑制相关，说明NK 细胞的代谢紊乱可能参与了HSP 的发病过程。

2.2 炎症因子 有研究显示[16]，组蛋白乙酰化以及甲基化在HSP 患者的外周血单个核细胞中的修饰水平明显增加，且HSP 患者的白介素（interleukin，IL）-4、IL-6、IL-13、GATA-3、TIM-1 和CXCL4 的水平同样明显增加，这也提示HSP 患者外周血单个核细胞异常的组蛋白修饰或许能够促进HSP 的某些发病环节。此外，王彬等[17]研究发现，在HSP 患者中TFH 细胞及IL-21、IL-6 以及血清IgA1 和半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）的表达水平较健康对照组明显增加，且这一差异在HSPN 患者中更为明显。因此，TFH 细胞及其相关细胞因子可能共同参与了HSP及其肾炎的发病进展。

晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products，AOPP）作为一种具备促炎活性的物质可能同样参与了HSP 的发病。有研究将51 例HSP 患者根据其临床特点分为四组（皮肤型、腹型、关节型、肾型）后与健康对照组相比[18]，结果发现AOPP 在肾型组中表达最高，皮肤型中最低，且AOPP 的水平与Gd-IgA1 以及患者病情严重程度呈正相关，故AOPP 可能在HSP 尤其是在HSPN 患者的发病中发挥了重要作用。除此之外，其他炎症因子如内皮细胞微粒（endothelial microparticles，EMPs）[19]、基质金属蛋白酶-9（matrix metallo proteinase-9，MMP-9）[20]或许均参与了HSP 的发病过程，且其与HSPN 的严重程度呈正相关。

2.3 非编码RNA Li J 等[21]在一项纳入了45 例HSP患者与27 名健康对照者的研究中发现，某些microRNA 可能与炎症因子如IL-6 的表达以及免疫细胞Th17/Treg 失衡密切相关，其中miR-29b-1-5p 与IgA 的水平相关，miR-19b-1-5p、miR-483-5p、miR-1246 与IL-6 的表达相关，miR-1-3p、miR-1246 则与Th17/Treg 失衡相关。这提示了microRNA 或许参与了HSP 的发病，同时提示这些microRNA 未来或许能够作为一种标记物来对HSP 进行诊断。

此外，Cheng S 等[22]研究发现，miR-29b 能够促进HSPN 的进展。miR-29b 能够通过促进细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、IL-1β、IL-6、IL-8 及CyclinA2、CyclinD1 等分子的表达，促进细胞增殖，进而能够加速血管紧张素-Ⅱ诱导的细胞增殖与炎症因子的释放，加速HSPN 中新月体的形成。Yang B 等[23]研究发现，IL-10 以及miR-21-5p 的表达水平在HSP 患者以及HSPN 组患者中都显著降低，而HSP 患者IL-10 的表达降低可能是因外周血B 细胞miR-21-5p 表达不足所引发的。此外，Yu SF 等[24]利用大鼠建立HSP 模型，证实了miR-218-5p 能够通过影响HMGB1 的3'-非翻译区域负调控其表达，促进人脐静脉内皮细（HUVECs）的凋亡，从而减轻HSP 的进一步发展，提示HUVECs 在HSP 的发病中发挥了相应的作用。Pang S 等[25]分析了长链非编码RNA（lncRNAs）与HSPN 的关系，结果在表达谱中发现了820 个差异性表达的lncRNAs，包括34 个上调的lncRNAs以及786 个下调的lncRNAs，其中ENST00000378432、ENST00000571370、uc001kfc.1 以及uc010qna.2 等下调的lncRNAs 可能通过与p53 信号通路和凋亡相关基因相互作用，从而参与了HSPN 的发生与发展。

2.4 微生物菌群 目前已有多项研究证实HSP 患者微生物菌群的改变可能与HSP 的发病相关。Wang X等[26]对85 例HSP 患者与70 名健康者的肠道菌群进行研究，结果显示与健康对照组相比，HSP 患者的微生物多样性和丰富度较低，且HSP 患者肠道微生物群组成也与健康对照组也不同，提示HSP 患者普遍存在肠道菌群失调的改变，如小杆菌属、罗氏菌属以及毛螺旋菌属的相对丰度在HSP 患者的肠道菌群中明显降低，但狄氏副拟杆菌属和肠球菌属的相对丰度则是明显升高。另外，患者体内的IgA 水平则与其肠道菌群中的双歧杆菌属成负相关[27,28]。

除此之外，Chen B 等[29]对HSP 患者的口腔微生物菌群进行分析后发现，HSP 患者口腔微生物多样性和丰富度与健康对照组相比同样具有显著性差异，例如在HSP 患者中，嗜血杆菌属与患者的IgE及IgM 水平成负相关，但是与患者的住院时间则成正相关；普雷沃菌属则与患者IgA 成正相关，且在HSP 患者口腔微生物群中占比相对更为丰富。虽然这些结果并不能直接显示肠道及口腔微生物菌群是影响HSP 发病的直接因素，但仍然能够提示微生物菌群可能参与或影响了HSP 发病的某一环节。

2.5 其他 Gao R 等[30]对HSPN 患者以及健康对照组的肾组织进行蛋白差异表达分析时发现，CDC42 和CTNNB1 在HSPN 的组织中高表达，提示这两种蛋白可能参与了HSPN 的发生与发展。Fang X 等[31，32]通过尿液蛋白组学的方式对比了健康者与HSPN 以及IgA 肾病患者的尿液后发现，差异性表达的蛋白主要定位于细胞外基质及细胞膜；富集分析提示这些差异蛋白主要与代谢、免疫过程、细胞黏附、细胞增生等有关；通路分析则提示这些蛋白主要与细胞黏附、PI3K-Akt 信号通路、补体级联反应、血小板活化以及胆固醇代谢相关。总之，这些差异性表达的蛋白能够以直接或间接的方式参与HSP 的发病。

此外，Omma A 等[33]研究发现，氧化应激可能在HSP 中发挥了相应作用，其中超敏C 反应蛋白（hsCRP）、新蝶呤（Neopterin）以及缺血修饰蛋白（IMA）可作为HSP 疾病活动与进展的潜在标志物。Jiang MY 等[34]通过对HSPN 的小鼠模型进行相关研究后发现，p300 可能在HSPN 的发病机制中起重要作用，其可通过与GRα 结合下调抗性基因如AP-1、TGF-β1 的表达，以此减轻肾脏的进一步损伤及对糖皮质激素的抵抗，因此p300 可能参与了HSPN 的进展，同时可作为值得研究的治疗靶点。

3 总结

HSP 的病因可能是多个方面共同作用的结果，既有感染、药物以及昆虫叮咬等外界作用因素，同时也可能是与患者的遗传特应性密切相关。而这一系列的作用因素可以通过多个方面如CTLs、NK 细胞、Th17 细胞、Treg 细胞及其下游的炎症因子如IL-4、IL-6、IL-13、GATA-3、TIM-1、CXCL4、Gd-IgA1、AOPP、EMPs 等诱发疾病。此外，关于HSP 发病机制的研究多集中在非编码RNA 以及微生物菌群失衡等研究领域，随着在这一领域的深入研究，或许能够更加深入地揭示HSP 的发病机制，从而为临床干预及治疗HSP，尤其是难治性或伴严重并发症的HSP提供新的理论依据。