李晓霞，毛 勇，黄佑庆，李金芩，杨卫林，查国彦，马 克★

（1.云南新昆华医院，云南 昆明 650000；2.云南省肿瘤医院，云南 昆明 650000；3.昆明医科大学附属医院，云南 昆明 650000）

据统计，癌症患者癌性疼痛（癌痛）的发生率为33% ～64%。癌痛的发生率与癌症患者的肿瘤分期密切相关。研究指出，中晚期癌症患者癌痛的发生率高达70%，且疼痛剧烈，严重影响其生存质量[1]。有效地控制及管理癌痛在晚期癌症患者的姑息治疗中具有至关重要的作用。由于阿片类药物的临床镇痛效果和安全性存在较大的个体差异，因此必须通过滴定的方式获得个体化剂量。滴定是优化癌痛管理的关键。文献报道，将阿片类药物与病人自控静脉镇痛（PCIA）联合使用能快速简便地实施药物剂量滴定，镇痛效果好且副作用少[2-3]。相关的研究显示，与吗啡相比，氢吗啡酮具有起效快、镇痛效果强、镇痛作用无上限、代谢物无活性及副作用少等优势[4-7]。目前，在癌痛的治疗中关于氢吗啡酮和吗啡静脉滴定效果比较的临床研究较少，多数相关研究均是针对术后疼痛或未使用PCIA 方法而设计的。基于此，本研究将100 例癌痛患者作为观察对象，比较用氢吗啡酮与吗啡对此类患者实施PCIA 滴定的效果

1 资料与方法

1.1 基线资料

选择2019 年8 月至2021 年4 月在云南省某三级医院缓和医学中心安宁病房住院的100 例癌痛患者作为研究对象。其纳入标准是：病情符合晚期癌症的诊断标准；在过去24 h 内有癌痛且疼痛数字评分法（NRS）评分≥7 分；在过去24 h 内口服药物滴定后疼痛控制仍不满意，或难以忍受口服阿片类药物或外用芬太尼贴剂引起的副作用；无药物滥用史或酒精成瘾史；知晓本研究内容，并签署了自愿参与本研究的知情同意书。其排除标准是：存在严重的肝肾功能不全；存在意识障碍或认知功能障碍；治疗期间使用了可影响阿片类药物药效学的药物，如利福平、巴比妥类药物苯妥英钠、苯二氮 类药物等；病历资料缺失。随机将其分为对照组和观察组，每组各有患者50 例。在对照组患者中，有男31 例，女19 例；其平均年龄为（56.64±6.32）岁；其中，阿片类药物耐受患者有17 例，阿片类药物不耐受患者有33 例。在观察组患者中，有男29 例，女21 例；其平均年龄为（56.03±6.19）岁；其中，阿片类药物耐受患者有17例，阿片类药物不耐受患者有33 例。两组患者的年龄、性别、阿片类药物耐受情况、癌痛程度、原发肿瘤类型及肿瘤器官转移等情况相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

两组患者完成入院评估后即采取PCIA 滴定。用吗啡对对照组患者实施PCIA 滴定，方法是：取吗啡350 mg，用生理盐水稀释到100 mL。阿片类药物不耐受患者的PCIA 剂量为3.5 mg/次，锁定时间为15 min；阿片类药物耐受患者的PCIA 剂量为过去24 h 内使用阿片类药物剂量的10%，锁定时间为15 min。用氢吗啡酮对观察组患者实施PCIA 滴定，方法是：取氢吗啡酮20 mg，用生理盐水稀释到100 mL。阿片类药物不耐受患者的PCIA 剂量为0.5 mg/ 次，锁定时间为15 min ；阿片类药物耐受患者的PCIA 剂量为过去24 h 内使用阿片类药物剂量的10%，锁定时间为15 min。两组患者均不设置背景剂量。

1.3 观察指标

比较两组患者中阿片类药物耐受及不耐受患者的各项临床指标，包括滴定成功时间、滴定成功剂量、24 h 用药剂量、24 hPCIA 次数及不良反应（如恶心呕吐、头晕、皮肤瘙痒、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制等）的发生次数。滴定成功时间是指从滴定开始到疼痛控制平稳的时间。疼痛控制平稳是指患者间隔15 min连续两次NRS 评分≤3 分且连续观察24 h 未再出现NRS 评分＞3 分的情况。若患者再次出现NRS 评分＞3分的情况，则累计计时直至再次达到疼痛缓解（NRS评分≤3 分）。比较两组患者中阿片类药物耐受及不耐受患者滴定前后的NRS 评分。

1.4 统计学方法

用SPSS 25.0 软件处理本研究中的数据，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，组间比较用t检验，计数资料用% 表示，组间比较用χ² 检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者中阿片类药物耐受患者各项临床指标的比较

与对照组患者中的阿片类药物耐受患者相比，观察组患者中的阿片类药物耐受患者其滴定成功时间更短，滴定成功剂量和24 h 用药剂量均更小，24 hPCIA次数更少，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者中阿片类药物耐受患者治疗期间不良反应的发生次数相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组患者中阿片类药物耐受患者各项临床指标的比较（± s）

表1 两组患者中阿片类药物耐受患者各项临床指标的比较（± s）

组别 滴定成功时间（h）滴定成功剂量（mg） 24 h 用药剂量（mg）24 hPCIA 次数（次）不良反应的发生次数（次）对照组（n=17） 1.05±0.2514.22±3.9331.94±5.097.40±1.9381.88±0.328观察组（n=17） 0.63±0.131.25±0.263.56±0.796.57±1.6331.98±0.143 t 值6.08813.16322.0243.717-1.861 P 值 ＜0.001 ＜0.001＜0.0010.001 0.073

2.2 两组患者中阿片类药物不耐受患者各项临床指标的比较

与对照组患者中的阿片类药物不耐受患者相比，观察组患者中的阿片类药物不耐受患者其滴定成功剂量和24 h 用药剂量均更小，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者中阿片类药物不耐受患者的滴定成功时间、24 hPCIA 次数、治疗期间不良反应的发生次数相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者中阿片类药物不耐受患者各项临床指标的比较（± s）

表2 两组患者中阿片类药物不耐受患者各项临床指标的比较（± s）

组别 滴定成功时间（h） 滴定成功剂量（mg）24 h 用药剂量（mg）24 hPCIA 次数（次）不良反应的发生次数（次）对照组（n=33） 0.63±0.148.80±1.9822.91±0.546.55±1.581.94±0.24观察组（n=33） 0.58±0.121.15±0.233.15±0.816.30±1.611.97±0.17 t 值1.66122.04520.2730.617-0.583 P 值0.102 ＜0.001＜0.0010.540 0.562

2.3 两组患者中阿片类药物耐受患者滴定前后NRS 评分的比较

滴定前，两组患者中阿片类药物耐受患者的NRS评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。滴定后，两组患者中阿片类药物耐受患者的NRS 评分均下降至3 分以内，提示用氢吗啡酮与吗啡对阿片类药物耐受的癌痛患者实施PCIA 滴定的效果均较好。滴定后，与对照组患者中的阿片类药物耐受患者相比，观察组患者中的阿片类药物耐受患者其NRS 评分更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组患者中阿片类药物耐受患者滴定前后NRS 评分的比较（分，± s）

表3 两组患者中阿片类药物耐受患者滴定前后NRS 评分的比较（分，± s）

组别 滴定前的NRS 评分 滴定后的NRS 评分对照组（n=17） 8.18±1.242.29±0.85观察组（n=17） 7.88±1.221.59±0.62 t 值0.6982.771 P 值0.490 0.010

2.4 两组患者中阿片类药物不耐受患者滴定前后NRS 评分的比较

滴定前，两组患者中阿片类药物不耐受患者的NRS 评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。滴定后，两组患者中阿片类药物不耐受患者的NRS 评分均下降至2 分以内，提示用氢吗啡酮与吗啡对阿片类药物不耐受的癌痛患者实施PCIA 滴定的效果均较好。滴定后，两组患者中阿片类药物不耐受患者的NRS 评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。

表4 两组患者中阿片类药物不耐受患者滴定前后NRS 评分的比较（分，± s）

表4 两组患者中阿片类药物不耐受患者滴定前后NRS 评分的比较（分，± s）

组别 滴定前的NRS 评分 滴定后的NRS 评分对照组（n=33） 6.79±1.471.94±0.75观察组（n=33） 6.85±1.441.64±0.55 t 值-0.1691.877 P 值0.8860.065

3 讨论

近年来随着癌症患者数量的增加，癌痛已成为世界范围内重要的公共卫生问题。尽管现阶段癌症在诊断和治疗方面均取得了一定进步，但癌痛的控制仍是一项全球性的挑战[8-9]。癌症患者随着病情的进展，易出现多器官功能受损、吞咽困难等情况，使其在口服阿片类药物后常出现难以改善的恶心呕吐，且其通常不能耐受芬太尼透皮贴剂，因此可导致其频繁、短暂地出现爆发痛，严重影响其生存质量[10]。PCIA 技术的出现改变了阿片类药物的给药途径及方式，可避免晚期癌症患者出现口服药物困难、频繁爆发痛控制困难的情况，其在癌痛的治疗中被认为是一种有效且实用的技术手段[11]。目前，吗啡被广泛应用于癌痛的治疗中，而氢吗啡酮通常被视为二线药物[12-13]。但在美国、加拿大和英国，氢吗啡酮已成为治疗癌痛的主流选择[14]。本研究中，观察组患者的滴定成功时间（指阿片类药物耐受患者的滴定成功时间）、滴定药物剂量均优于对照组患者。这一结果的出现可能与氢吗啡酮和吗啡的化学结构不同有关。氢吗啡酮与吗啡的区别在于6- 酮基的存在及分子7 ～8 位上双键的氢化，使得氢吗啡酮具有中等亲脂性，易透过血脑屏障，快速推注后能迅速在大脑中分布，产生比吗啡更好的效果，因此其镇痛起效时间更短，在控制爆发痛方面优于吗啡[15-16]。吗啡可与几乎所有类型的阿片样物质结合，而氢吗啡酮主要激动阿片受体，这使其效力比吗啡高5 ～10 倍，镇痛效价大大提高。高效的阿片类药物在等效剂量下产生的耐受性较低，用药量更小[17-19]。相关的研究显示，患者在大剂量应用氢吗啡酮后其血药浓度可在20 min 内达到峰值，而等量的吗啡则需要94 min 才能达到峰值。在标准的6 ～10 min 给药间隔时间内，PCIA 按压叠加后吗啡可能会导致更多的副作用[20]。本研究在24 h 滴定的过程中，对照组患者与观察组患者均未出现严重的药物不良反应，这可能与观察的时间尚短有关。晚期癌症患者的并发症较多且对药物的耐受性差，故镇痛药物的选择范围较窄[12]。与吗啡相比，氢吗啡酮在体内的清除速率更快，可通过肝脏大量代谢，其代谢产物无活性，不易蓄积，可有效减少药物本身引起的不良反应及药物浓度相关不良反应[21-22]。在尿液中，仅有少量的氢吗啡酮以原型排出。在合并有肾功能衰竭癌痛患者的镇痛治疗中，氢吗啡酮的有效性和安全性均优于吗啡。因氢吗啡酮比吗啡更接近二氢吗啡，因此其导致的恶心、呕吐等副作用较吗啡更少。此外，吗啡还可诱导组胺释放，其引发皮肤瘙痒的可能性较大[23-24]。氢吗啡酮比吗啡具有更好的理化、药代动力学和药效学性质，在减少阿片类药物耐受性和减小有效镇痛剂量方面显示出明显的优势，可长期使用，且适用人群较广。在癌痛患者的镇痛治疗中，氢吗啡酮可作为一线药物使用，其在发挥镇痛效果的同时还可起到改善患者不良情绪的作用[22,24]。

综上所述，用氢吗啡酮与吗啡对癌痛患者实施PCIA 滴定均是安全有效的，其中氢吗啡酮在快速镇痛中更显优势，滴定成功的时间更短，滴定药量更少，且能更有效地减轻阿片类药物耐受患者癌痛的程度。但本研究纳入的患者均为晚期癌症患者，样本覆盖不充分，今后应纳入各阶段的癌症患者，进行多中心、大样本的研究，以更加全面、客观地进行比较分析。