超声辅助合成对硝基苯甲酸乙酯

2022-10-19吴叶群张泽蓉林泽鸿赖吉敏李艳萍

化学与生物工程 2022年10期

吴叶群，张泽蓉，叶东，林泽鸿，赖吉敏，李艳萍

(佛山科学技术学院医学院，广东佛山 528000)

苯佐卡因是医药领域常用的局部麻醉剂之一[1]，是以对硝基苯甲酸为原料，经过酯化、还原等一系列化学反应合成[2-3]。对硝基苯甲酸乙酯是苯佐卡因等局部麻醉剂常见的合成中间体，同时也是有效的杀菌剂[4]，是以对硝基苯甲酸和无水乙醇为原料，经酯化反应合成。对硝基苯甲酸和无水乙醇的酯化过程属于经典的可逆反应，一般采用加热回流，存在平衡常数小、耗时长、温度高等缺点[4]，不利于工业化生产；同时，该反应过程常以浓硫酸为催化剂，存在反应难控制、腐蚀设备、污染环境等问题[5]。因此，选择合适的催化剂对提高对硝基苯甲酸乙酯的产率尤为重要。近年来，倾向于选择绿色催化剂如对甲苯磺酸、碳酸氢钠、固体酸(TiO2/Fe3+)、氰酸钾等[6-12]，该类绿色催化剂具有价格低、反应速度快等优点。超声波技术基于空化作用和机械作用，具有加快反应速率等优势[13-14]，被广泛应用于药物合成和活性成分提取[15-16]。

基于此，作者以对硝基苯甲酸和无水乙醇为原料、对甲苯磺酸为催化剂[17]，采用超声辅助合成对硝基苯甲酸乙酯，通过单因素实验和正交实验[4]优化合成工艺，为对硝基苯甲酸乙酯的工业化生产提供参考。

1 实验

1.1 试剂与仪器

对甲苯磺酸一水合物、对硝基苯甲酸、无水碳酸钠，萨恩化学技术上海有限公司；无水乙醇，广东光华科技股份有限公司。

UV-1600PC型紫外可见分光光度计，上海美普达仪器有限公司；DHG-9240A型电热恒温鼓风干燥箱、单列二孔恒温水浴箱、DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义予华仪器有限责任公司；SB-5200DTD型超声波清洗机，宁波新芝生物科技股份有限公司；SHB-Ⅲ型循环水式真空泵，佛山安洋化玻仪器有限公司；WRS-2A型微机熔点仪，上海申光仪器仪表有限公司；JJ300型电子天平，常熟双杰测试仪器厂；海尔BCD-206STPA型冰箱，青岛海尔股份有限公司；BS110S型万分之一电子天平，北京赛多利斯天平有限公司；核磁共振波谱仪，德国Bruker公司。

1.2 合成方法

称取适量对硝基苯甲酸、对甲苯磺酸置于具塞锥形瓶中，按一定料液比(对硝基苯甲酸与无水乙醇的投料比，g∶mL，下同)加入无水乙醇，盖好瓶塞，用橡皮筋固定，置于超声波清洗机中，在一定功率、一定温度下超声一定时间；反应结束后待溶液稍冷，用5%Na2CO3溶液调节pH值至7.5～8.0，于4 ℃冰箱中静置析晶；抽滤，用少量水洗涤后于45 ℃干燥2 h，即得对硝基苯甲酸乙酯。

1.3 合成工艺优化

通过单因素实验，分别考察超声时间(30 min、45 min、60 min、90 min、120 min、135 min)、超声功率(165 W、180 W、210 W、240 W、270 W、300 W)、催化剂用量(0.0 g、0.6 g、1.2 g、1.8 g、2.4 g、3.0 g、3.6 g、4.2 g、4.8 g、5.4 g、6.0 g)、料液比(1∶4、1∶6、1∶8、1∶10、1∶12、1∶14)、超声温度(60 ℃、70 ℃、80 ℃、85 ℃)等对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响；然后以超声时间、料液比、催化剂用量为考察因素，以对硝基苯甲酸乙酯产率为考核指标，设计3因素3水平正交实验优化合成工艺。

2 结果与讨论

2.1 单因素实验结果

2.1.1 超声时间对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响

固定超声功率为210 W、催化剂用量为0.5 g、料液比为1∶10、超声温度为70 ℃，考察超声时间对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响，结果如图1所示。

图1 超声时间对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响Fig.1 Effect of ultrasonic time on yield of p-nitro-ethylbenzoate

由图1可知，随着超声时间的延长，对硝基苯甲酸乙酯产率先上升后略有下降，在超声时间为90 min时，产率达到最高，为25.64%。因此，选择90 min作为正交实验超声时间的中心点。

2.1.2 超声功率对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响

固定超声时间为60 min、催化剂用量为0.5 g、料液比为1∶10、超声温度为70 ℃，考察超声功率对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响，结果如图2所示。

图2 超声功率对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响Fig.2 Effect of ultrasonic power on yield of p-nitro-ethylbenzoate

由图2可知，随着超声功率的增大，对硝基苯甲酸乙酯产率在14%～18%之间波动，在超声功率为240 W时，产率达到最高。因此，选择适宜超声功率为240 W。

2.1.3 催化剂用量对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响

固定超声时间为60 min、超声功率为210 W、料液比为1∶10、超声温度为70 ℃，考察催化剂用量对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响，结果如图3所示。

图3 催化剂用量对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响Fig.3 Effect of catalyst dosage on yield of p-nitro-ethylbenzoate

由图3可知，随着催化剂用量的增加，对硝基苯甲酸乙酯产率先明显上升后趋于稳定或略有下降，在催化剂用量为5.4 g时，产率达到最高，为70.09%。因此，选择5.4 g作为正交实验催化剂用量的中心点。

2.1.4 料液比对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响

固定超声时间为60 min、超声功率为210 W、催化剂用量为0.5 g、超声温度为70 ℃，考察料液比对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响，结果如图4所示。

图4 料液比对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响Fig.4 Effect of solid-liquid ratio on yield of p-nitro-ethylbenzoate

由图4可知，随着料液比的减小，即无水乙醇用量的增加，对硝基苯甲酸乙酯产率先上升后下降，在料液比为1∶6时，产率达到最高。因此，选择1∶6作为正交实验料液比的中心点。

2.1.5 超声温度对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响

固定超声时间为60 min、超声功率为210 W、催化剂用量为0.5 g、料液比为1∶10，考察超声温度对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响，结果如图5所示。

图5 超声温度对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响Fig.5 Effect of ultrasonic temperature on yield of p-nitro-ethylbenzoate

由图5可知，随着超声温度的升高，对硝基苯甲酸乙酯产率先上升后下降，在超声温度为80 ℃时，产率达到最高。因此，选择适宜超声温度为80 ℃。

2.2 正交实验结果

由于仪器控温困难，超声功率对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响相对较小，故固定超声温度为80 ℃、超声功率为240 W。应用统计软件正交设计助手选择超声时间(A)、料液比(B)、催化剂用量(C)等3个因素进行正交实验，其结果与分析见表1，方差分析见表2。

表1 正交实验结果与分析

表2 方差分析

由表1可知，各因素对对硝基苯甲酸乙酯产率的影响大小顺序为催化剂用量(C)>料液比(B)>超声时间(A)，催化剂用量和料液比对产率的影响较大，而超声时间对产率的影响较小；合成工艺最优组合为A2B1C2，即超声时间90 min、料液比1∶4、催化剂用量5.4 g，与实际正交产率最高的结果基本一致。方差分析(表2)也表明，料液比和催化剂用量对产率的影响具有显著性(P<0.05)，而超声时间对产率的影响无显著性(P>0.05)，说明对于该酯化反应，超声时间的影响不大，而料液比和催化剂用量是主要的影响因素。

2.3 产物表征

2.3.1 熔点测定

合成的对硝基苯甲酸乙酯为白色晶体，表面有光泽，性状良好。

取合成的对硝基苯甲酸乙酯，用研钵磨成粉末后移入一头封闭的毛细管，高度约为3 mm，测得熔点为57～58 ℃(文献[1]值57 ℃)，熔程1 ℃左右，熔程曲线良好。

2.3.2 核磁共振氢谱分析(图6)

图6 对硝基苯甲酸乙酯的核磁共振氢谱Fig.6 1HNMR spectrum of p-nitro-ethylbenzoate

由图6可知，δ4.87(3H，s)和δ3.31(1H，m)处为测定用溶剂氘代甲醇的特征峰；δ8.21～8.25(1H，m)、δ8.31～8.35(1H，m)处为苯环上2个氢原子的特征峰；δ4.44(2H，q)处为乙氧基上亚甲基2个氢原子的特征峰；δ1.43(3H，t)处为乙氧基上甲基3个氢原子的特征峰。

2.4 与其它合成方法的比较

目前，文献报道的对硝基苯甲酸乙酯的合成方法主要有固体酸催化、树脂催化、加热回流以及微波合成等。在超声时间为90 min、超声功率为240 W、催化剂用量为5.4 g、料液比为1∶4、超声温度为80 ℃的最优合成条件下，采用超声辅助合成对硝基苯甲酸乙酯，并与文献报道的各方法进行比较，结果见表3。

由表3可知，超声辅助合成、微波辅助合成的反应时间更短、反应温度更低，且产率均能达到90%以上(除一水合硫酸氢钠催化超声合成外)，表明这两种方法的合成效率较高。其中，微波辅助合成所需时间更短，产率更高，这可能与微波不需要通过介质的传递，能量可直接作用于反应物有关；但微波辅助合成所需的仪器较超声辅助合成所需的仪器要昂贵，不利于其更广泛推广应用。而本方法具有耗时短、操作简单、重现性好等特点，更利于广泛推广应用。