王 肇

复旦大学附属妇产科医院产科，上海 200090

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期发生的糖代谢异常，其发病率在10%～15%，发病率呈逐年上升的趋势[1]。GDM症状往往比较隐匿，在确诊时患者已经出现体内代谢紊乱，可能对全身器官和系统造成损伤，其中最早最易出现损伤的是肾脏。肾脏的损伤早期是可逆的，此时常规检查如肌酐、尿素氮和内生肌酐清除率等仍无法对肾脏的损伤进行诊断[2]，因此，寻找早期灵敏的诊断指标，是学者们研究的重点。GDM的主要特征是胰岛素抵抗，脂肪因子作为内分泌器官的重要调节因子，在胰岛素抵抗和糖尿病发生发展过程中具有重要作用。斯派辛(Spexin)、鸢尾素(Irisin)和神经调节蛋白4(NRG4)作为新型的脂肪因子在调节糖脂代谢和炎症反应方面具有重要作用，在GDM患者中其水平存在不同程度的降低[3-5]，以上3种指标是否对GDM患者的肾功能损伤情况具有预测作用仍不清楚。本研究通过检测GDM患者血清Spexin、Irisin和NRG4表达，观察其在预测GDM患者发生肾功能损伤中的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年1月至2021年12月在本院诊断为GDM的119例患者为GDM组。年龄22～39岁，平均(29.18±4.32)岁；体质量指数(BMI)为(26.52±3.73)kg/m2；孕周29～42周，平均(36.95±3.43)周；初产妇73例，经产妇46例。纳入标准：均符合GMD的诊断标准；妊娠前无糖尿病；单胎妊娠；首次出现GDM。排除标准：有其他妊娠合并症；心、肝、肾等重要脏器功能不全；孕前患有肾病、冠心病、急性心肌梗死和甲状腺疾病等代谢性疾病；智力障碍和精神性疾病。选择同期在本院行孕期检查且所有检查结果均正常的60例孕妇为正常妊娠组，年龄22～44岁，平均(28.97±4.52)岁；BMI为(26.59±3.59)kg/m2；孕周29～42周，平均(37.10±3.62)周；初产妇35例，经产妇25例。选择同期本院行健康体检的女性30例为健康对照组；年龄22～39岁，平均(29.47±4.22)岁。所有研究对象均知情同意并签字，经医院伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1分组 根据糖化血红蛋白(HbA1c)水平，将GDM患者分为糖尿病控制良好组(HbA1c<7.0%，39例)、糖尿病控制不良组(7.0%≤HbA1c<9.0%，43例)和高风险组(HbA1c≥9.0%，37例)。根据尿微量清蛋白与肌酐的比值(UACR)将患者分为肾功能正常组(UACR<30 mg/24 h，76例)和肾功能损伤组(UACR≥30 mg/24 h，43例)。

1.2.2血液标本的留取和检测 研究对象入院时和门诊产检、体检时，留取肘部静脉血约5 mL，放置在常温下，采用离心机离心后，取上清液放置在-80 ℃的冰箱中保存待测。采用自动生化仪测定β2-微球蛋白(β2-MG)；采用酶联免疫吸附法检测血清Spexin、Irisin和NRG4水平，所有试剂盒采用北京贝尔生物工程股份有限公司产品，严格按照试剂盒说明书操作。

1.2.3观察指标 观察GDM组、正常妊娠组和健康对照组血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平的变化，分析血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平与血糖控制程度和肾功能损伤的关系，及其在GDM患者肾功能损伤中的诊断效能。

2 结 果

2.1各组血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平的比较 GDM组血清Spexin、Irisin和NRG4水平明显低于正常妊娠组和健康对照组(P<0.05)，而在正常妊娠组中明显低于健康对照组(P<0.05)；GDM组血清β2-MG水平明显高于正常妊娠组和健康对照组(P<0.05)，而在正常妊娠组中明显高于健康对照组(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平的比较

2.2血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平与GDM控制程度的关系 高风险组血清Spexin、Irisin和NRG4水平明显低于控制不良组和控制良好组(P<0.05)，而在控制不良组中明显低于控制良好组(P<0.05)；高风险组的β2-MG水平明显高于控制不良组和控制良好组(P<0.05)，控制不良组明显高于控制良好组(P<0.05)。见表2。

表2 血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平与GDM控制程度的关系

2.3血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平与GDM肾功能损伤的关系 肾功能异常组血清Spexin、Irisin和NRG4水平明显低于肾功能正常组(P<0.01)，而血清β2-MG水平在肾功能损伤组中明显高于肾功能正常组(P<0.01)。见表3。

表3 血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平与GDM肾功能损伤的关系

2.4血清Spexin、Irisin、NRG4和β2-MG水平诊断GDM患者发生肾功能损伤的价值 血清Spexin、Irisin和NRG4水平诊断GDM患者发生肾功能损伤的曲线下面积(AUC)明显高于β2-MG(P<0.05)，根据GDM患者是否发生肾功能损伤将血清Spexin、Irisin和NRG4水平进行二元Logistics回归分析，得方程Y=-0.44×XSpexin-0.05×XIrisin-1.23×XNRG4+25.49，并算出联合检测数值，联合检测的灵敏度为95.3%，特异度为86.8%，AUC为0.958，明显高于Spexin(Z=2.208，P<0.05)、Irisin(Z=2.624，P<0.05)和NRG4(Z=3.919，P<0.05)单独检测的AUC，而3个指标之间的AUC比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 血清Spexin、Irisin和NRG4水平在诊断GDM患者发生肾功能损伤中的效能

3 讨 论

GDM引起的肾功能损伤过程为高糖状态引起血液黏度增高，组织缺氧，导致血管活性物质增加，肾小球血管扩张，肾小球滤过率明显增加，进而导致肾小球滤过膜受损，通透性明显增加，最终导致肾功能损伤[6]。β2-MG是一种多种氨基酸组成的低分子蛋白质，主要存在于细胞膜上，β2-MG在人体内的合成、释放速度比较稳定，基本不受饮食的干扰，通过肾小球滤过膜比较自由，在近曲小管被全部吸收[7]。当肾小球滤过功能减退时，血清β2-MG水平明显升高，但其受炎症、肿瘤、烧伤和创伤等因素的影响[8]，因此，β2-MG作为肾小球滤过功能的指标特异性仍不高。

有研究显示，脂肪组织分泌的脂肪因子参与了糖脂代谢，参与了糖尿病的病理生理过程；Spexin是一种新型脂肪因子，在人体内分泌组织中广泛表达，在肥胖患者中血清Spexin明显下降[9]。血清Spexin水平在2型糖尿病患者中明显降低，与血脂水平和胰岛素抵抗呈负相关，在患者的体质量、血脂和血糖方面具有明显的调节作用[10]。其发挥调节血糖作用的主要机制为与甘丙肽受体2结合后，对胰岛素和糖代谢通路进行调节，改善胰岛素抵抗和血糖水平[11-12]。本研究显示，血清Spexin水平在GDM组中明显低于正常妊娠组和健康对照组，并随着血糖控制程度的提升而升高，说明Spexin与GDM具有重要联系，并且是反映血糖控制程度的重要指标。本研究发现，肾功能损伤组血清Spexin水平明显低于肾功能正常组(P<0.05)，其机制可能与Spexin通过调节糖脂代谢，影响胰岛素抵抗，进而影响GDM患者的肾功能。同时，血清Spexin水平为7.08 ng/mL时，其灵敏度为74.4%，特异度为84.2%，AUC为0.875，说明Spexin在诊断GDM患者发生肾功能损伤方面具有较高的价值。

Irisin是一种在骨骼肌中分泌的肌肉因子，能够使白色脂肪棕色化，促进机体能量释放，可减缓糖尿病等慢性代谢性疾病的发生发展。其改善糖代谢的机制可能与以下几个方面有关[4-5,13]：(1)Irisin通过改善葡萄糖代谢，刺激β细胞分泌胰岛素，改善胰岛素敏感性和胰岛素抵抗；(2)增加肝脏糖异生，降低血糖水平；(3)促进骨骼肌细胞和脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4的表达，促进机体氧化代谢和增加机体能量消耗，降低血糖。Irisin在糖尿病的防治中具有潜在的使用价值，可以作为糖尿病的新型标志物[14]。本研究显示，GDM组血清Irisin水平明显低于正常妊娠组和健康对照组(P<0.05)，并且随着血糖控制程度升高而升高，在肾功能损伤组中明显低于肾功能正常组(P<0.05)，说明Irisin参与了GDM的发生、发展过程，提示Irisin与GDM肾功能损伤具有密切关系。当血清Irisin水平为166.78 pg/mL时，诊断GDM发生肾功能损伤的灵敏度为88.4%，特异度为77.6%，AUC为0.887，说明血清Irisin水平对于诊断GDM患者发生肾功能损伤方面具有较高的效能。现有研究表明，血清Irisin水平在2型糖尿病肾病的患者中出现明显降低，而通过治疗后血清Irisin水平出现明显升高，认为Irisin参与了糖尿病肾病的发生、发展过程[15]。

NRG4是一种新型脂肪因子，在能量代谢平衡方面具有中具有重要作用，在早期糖尿病肾病和2型糖尿病患者表达明显降低，低水平的NRG4通过影响糖代谢和胰岛素抵抗影响糖尿病疾病的发生、发展[16]。同时有研究者发现，NRG4与低度慢性炎症具有密切关系，NRG4表达水平升高可以明显减轻胰岛和肝脏的慢性炎症，改善胰岛素抵抗和糖耐量，认为NRG4是糖尿病和糖耐量异常的保护因子[17]。本研究显示，GDM组患者血清NRG4水平明显低于正常妊娠组和健康对照组，并且随着糖尿病控制程度的升高而升高，说明血清NRG4水平与GDM具有一定的联系，文献[18]也报道NRG4参与了GDM的胰岛素抵抗和糖代谢异常过程，与GDM的发生、发展密切相关。本研究显示，血清NRG4水平在肾功能损伤组中明显低于肾功能正常组，并且发现血清NRG4水平为7.08 pg/mL时，诊断GDM发生肾损伤的灵敏度为74.4%，特异度为84.2%，AUC为0.841，说明血清NRG4水平在诊断肾功能损伤方面具有较高的效能，与文献[19]报道的结果相一致。本研究还显示，联合检测Spexin、Irisin和NRG4水平在诊断GDM患者肾功能损伤方面具有更高的诊断效能，其灵敏度和特异度为95.3%、86.8%，AUC为0.958，明显优于单个指标的检测，3个指标均为脂肪因子，说明3个指标之间在诊断GDM发生肾功能损伤方面具有某种互补性，具体机制仍需要进一步研究。

综上所述，血清Spexin、Irisin和NRG4水与GDM血糖控制程度和肾功能损伤密切相关，联合检测在诊断GDM患者肾功能损伤中具有较高的效能。