卜凡玉 郭晓峰 徐鹏 王进 薛明宇 潘筱云

在糖尿病诸多并发症中，糖尿病足骨髓炎（Diabetic foot osteomyelitis，DFO）的治疗十分具有挑战性，其特点为病程反复，治疗困难，截肢率和死亡率高[1-2]。与血源性骨髓炎不同，DFO 的发生主要是由于感染的软组织中细菌通过骨外露或糖尿病足溃疡形成的瘘管不断侵入骨组织而引起，主要累及患足承重部位[3]。糖尿病足的发展是周围血管疾病、糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）和感染共同作用的结果[4]。DPN 在糖尿病足的发展中起重要作用，影响运动神经、感觉神经和自主神经的功能，不仅导致疼痛、温度、压力和其他保护性感觉的丧失，而且还会使患者在不知情的情况下对足部施加过度压力，导致足部创伤和感染。此外，周围血管疾病导致血液供应不足，局部药物浓度对感染区域的入侵细菌无效。一旦细菌入侵和定植，感染就发生了。对于DFO 的治疗，抗感染和稳定足部是最重要的因素。然而，全身抗生素应用易引发耐药和药物不良反应[5]，传统的手术治疗易破坏足部的生物力学关系而引起溃疡复发甚至加重[6]。因此，单纯使用全身抗生素或传统手术并非DFO 的理想治疗方法。

20 世纪70 年代以来，抗生素骨水泥被广泛应用于治疗慢性创伤性骨髓炎、骨不连和骨缺损[6]，可在局部释放高浓度抗生素以促进伤口愈合。有研究报道了使用该技术治疗DFO 的良好结果，但其临床应用仍然具有挑战性。2016 年3 月自2018 年12月，本研究采用抗生素骨水泥联合其他干预措施治疗DFO，足部功能大部分恢复良好，无踝关节以上截肢，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016 年3 月至2018 年12 月，我们使用抗生素骨水泥联合其他干预措施治疗DFO 患者93 例（112侧），其中男性57 例（62 侧），女性36 例（50 侧）。年龄45～89 岁（平均67 岁）。糖尿病史和溃疡史平均为17 年（3～35 年）和15 个月（2～25 个月）。伴有心血管疾病77 例，视网膜病变65 例，下肢周围血管病变61 例。根据Wagner 分型，Ⅲ型67 侧、Ⅳ型41侧、Ⅴ型有4 侧。

1.2 治疗方法

1.2.1 术前调理

住院后对患者的一般情况和营养状况进行调整，以满足手术要求。患者空腹血糖控制在8.0～8.5 mmol/L 以下，餐后2 h 血糖控制在12 mmol/L以下，血压维持在18.66/10.66 kPa 以下，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制在1.8 mmol/L 以下。采集创面边缘分泌物进行初次细菌培养，为选择抗感染治疗方案提供参考。与相关科室会诊后确定手术方案。

1.2.2 一期清创及骨水泥填塞

患者仰卧位，经脊髓麻醉或气管插管后对膝关节以上区域进行消毒。术中不建议使用止血带。大量碘伏、双氧水和生理盐水清洗创面，清除增生性炎性肉芽肿，清除坏死皮肤、足骨、关节囊与韧带、肌腱、筋膜。保留可能有活力的皮肤和肌肉。术中获取活性组织和坏死组织边界及骨组织附近分泌物再次进行细菌培养。根据培养结果，调整抗生素的应用。一直清创至创面有少量血液流动，大量碘伏、双氧水、生理盐水再次冲洗。骨水泥与万古霉素按（2～3）g∶40 g进行混合，生理盐水冷却。重塑抗生素骨水泥以填充创面腔隙，周围的皮肤和软组织收紧并缝合。重要的是，虽然没有必要完全包裹骨水泥，但必须确保没有死腔。将银离子敷料或真空封闭引流液（Vacuum sealing drainage，VSD）粘贴于创面，再用石膏支撑患肢。

1.2.3 二期骨水泥取出及创面覆盖

术后隔天换药（VSD 在术后1 周移除），术后7～10 d 创面初步愈合无积液时，用口服抗生素代替静脉注射抗生素。患者出院时，给予护理和无菌维护教育，指导患者自行更换敷料，继续控制血糖，并进行适当的功能训练，避免患肢负重。一期术后3～5 周进行二期手术，取出骨水泥并缝合创面。用皮下筋膜组织覆盖暴露的骨组织。如果张力较小，则直接缝合；若张力过大无法缝合，则予植皮修复。出院后指导患者穿着定制的、配有软底的矫形鞋，以分散脚底压力。

1.3 随访评估

术后进行定期随访，每次随访检查足部创面愈合情况。如果受累骨组织的感染症状消退，X 线片结果改善，C 反应蛋白、血沉、降钙素原均在正常范围内，则认为DFO 已治愈。创面愈合良好，无溃疡、肿胀、疼痛等症状，提示局部、全身感染症状消失。评估口服给药和静脉注射抗生素的持续时间和住院治疗时间，溃疡愈合时间，在最后一次随访时评估溃疡复发率、再住院率和踝关节以上截肢率。采用Maryland足功能评分标准评价足功能恢复情况。

2 结果

2.1 入院初次分泌物细菌培养

对93 例（112 侧）患者进行足溃疡深层创面入院初次分泌物细菌培养，共培养出144 株病原菌，其中革兰氏阳性菌56 株：24 株金黄色葡萄球菌（含8株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、16 株凝固酶阴性葡萄球菌、11 株肠球菌、5 例株链球菌；革兰氏阴性菌79 株：18 株铜绿假单胞菌、11 株阴沟肠杆菌、10株单胞菌、9 株大肠埃希菌、31 株其他细菌；真菌9株。单菌感染89 侧，双菌感染14 侧，3 种及以上菌种感染9 侧。金黄色葡萄球菌最多，其次是铜绿假单胞菌和凝固酶阴性葡萄球菌。

2.2 愈合情况

本组中有2 例患者出院后死于心脑血管疾病，4例失访，最终成功随访87 例（105 侧）患者，平均随访时间14 个月（6～25 个月）。全部创面愈合良好，DFO 治愈。口服抗生素给药时间10～14 d，平均（12.2±1.5）d；静脉抗生素给药时间7～14 d，平均（10.8±2.5）d。住院时间10～19 d，平均（14.0±2.7）d。溃疡愈合时间平均（37.8±6.3）d。21 例（21 侧）溃疡复发，复发率20.0%（21/105）。没有患者需行踝以上的截肢。根据Maryland 足功能评分标准，末次随访时，31 侧为优秀，45 侧良好，26 侧一般，3 侧不合格，总优良率为72%。

3 典型病例

男性，60 岁，糖尿病史16 年，日常通过自我注射胰岛素来控制血糖，但血糖控制不佳。术前1 个月，患者脚跟部意外磨破，当时仅消毒处理，但一直没有恢复迹象，且逐渐恶化。随后就诊入院，先给予抗感染、降血糖治疗。入院查体显示：右脚外侧足跟有两处深可见骨的溃疡创面，大小分别为1 cm×1 cm和4 cm×6 cm，创面充满脓液，有异味，创面周围红肿，分泌物细菌培养结果显示差异柠檬酸杆菌感染；患足足背脉搏明显，趾端麻木。待血糖、血压稳定后，行清创手术。切口沿着外侧窦，通过足底到足内部。可见炎症组织沿足底腱膜扩散至足底远端及足内，部分跟骨被腐蚀。沿创面边缘彻底清创清除坏死组织，并对骨髓炎及脓肿进行切口灌洗引流。随后用万古霉素骨水泥填充髓腔后缝合创面。3 周后进行骨水泥清除手术。足跟皮肤部分坏死。幸运的是，创面血供充足，有新的肉芽组织出现。去除坏死皮肤后，移植同侧大腿前外侧全层皮肤覆盖创面。术后1 周植皮完全存活，1 个月后创面愈合，口服抗生素给药时间13 d，静脉抗生素给药时间12 d，住院时间15 d，溃疡愈合时间为41 d。术后12 个月时，末次随访显示足功能良好（图1）。

图1 典型病例：男性，60 岁，糖尿病史16 年Fig.1 Typical case: A 60-year-old male patient with a 16-year history of diabetes

4 讨论

抗生素骨水泥最早应用于治疗慢性感染[7]，已被广泛用于慢性感染、创伤性骨髓炎和骨不连等的辅助治疗[8]。与全身给药相比，局部抗生素治疗可避免全身不良反应，药效持续时间更长，定位更准确[2]。局部释放高浓度抗生素可杀死清创术后可能残留的细菌，抗生素有效浓度可能是全身给药的1 000 倍，然而进入循环的局部万古霉素剂量却远低于系统给药剂量，故而不良反应较轻；另外，由于抗生素直接作用于病变部位，糖尿病患者的肢体缺血影响不大。此外，在皮肤边缘挛缩的情况下，可对清创后残留的死腔进行适当的骨水泥填充，以减少感染的复发。

目前，局部载药缓释系统可分为可生物降解和不可降解两种，生物可降解缓释系统是更有吸引力的治疗选择，但目前大多数仍被用于动物研究[8]。作为不可降解材料的代表，聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethylmethacrylate，PMMA）一直是临床中缓释载体的标准。本研究也选择PMMA 作为载体，该材料可根据缺损大小塑形，冷却凝固后可帮助维持骨组织结构的稳定。此外，在慢性骨髓炎感染病灶清创后，有利于维持组织缺损区域骨和软组织的长度，为二期骨缺损的植骨重建提供良好的植骨空间和植骨床。最近，Liu 等[9]用抗生素骨水泥研究诱导膜（Induced Membrane，IM）的作用，发现IM 中含有促血管生成因子，可通过促进血管生成来帮助创面愈合。

对于骨髓炎感染的治疗，选择有效的抗生素是至关重要的。尽管近年来DFO 伤口致病菌的分布发生了变化，但金黄色葡萄球菌仍然是最常见的感染微生物[10]。值得注意的是，耐药微生物分离的发生每年都在增加。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌作为这些病原体中最重要的一种，与糖尿病足感染患者的治疗失败率显著升高有关[11]。万古霉素是一种糖肽类抗生素，对G+菌有良好的抗菌活性，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。此外，该药物在骨水泥中的释放曲线稳定，热稳定性和水溶性好。

本研究中，DFO 的治疗采用了综合干预措施，包括VSD 和皮瓣移植，而不是单一应用抗生素骨水泥。据报道，对于DFO 患者，VSD 比传统治疗更安全有效[12]，在负压下可以实现完全引流[13]：引流区域的细菌、脓液和切除的坏死组织可以定期、彻底地从体内排出，并始终保持创面完全清洁。此外，VSD 通过吸入性降低血管通透性，降低炎症程度，改善患肢水肿。在负压状态下可显著扩大血管直径，提高血流速度和血流量，轻微促进毛细血管再生，提高足部组织氧分压。Ulcay 等[14]将15 例DFO 单纯抗生素治疗患者和22 例联合用药及小范围截肢患者进行比较，发现两组患者抗生素平均使用时间分别为45.0 d 和47.7 d，溃疡愈合平均时间分别为265.2 d 和222.6 d。在一项单一的前瞻性研究中，患者行手术治疗，轻度截肢率39.5%，重度截肢率1.2%，术后抗生素使用时间36 d，溃疡愈合平均时间为56 d，溃疡复发率高达43%[15]。本研究中，创面完全清创后采用抗生素骨水泥联合VSD 治疗，创面稳定后二期行植皮或皮瓣移植。口服抗生素和静脉抗生素平均给药时间分别为（12.2±1.5）d 和（10.8±2.5）d，溃疡愈合平均时间为（37.8±6.3）d。所有病例均治愈，无需踝以上截肢，总优良率为72%。本研究采用的综合疗法明显缩短了抗生素给药时间和溃疡愈合时间，效果也更令人满意。

综合治疗对基础疾病的持续控制至关重要。根据我们的经验，手术结果的长期维持是创面愈合的基础条件。术中创面不应拉力覆盖或拍打，以免造成微循环缺血损伤，可进行皮肤或皮瓣移植。术后患者应穿定制、贴合的软底矫形鞋，以分散足部压力，提高伤口愈合后下肢的承重能力。以保护功能为主的运动可以提高患者的寿命，降低截肢风险。但部分患者依从性差，不能坚持穿矫形鞋，因此术后定期随访和协调患者家庭成员可有效避免这种情况。

综上所述，抗生素骨水泥联合其他综合干预治疗DFO 近期疗效显著。第一阶段完全清创，髓腔内植入万古霉素骨水泥，用VSD 敷料充分引流。第二阶段为创面闭合，结合全身敏感抗生素应用，对于严重皮肤缺损和骨外露的患者，采用植皮覆盖或皮瓣移植闭合创面，该手术方案可显著缩短患者的治疗时间。此外，患者经宣教后可自我护理创面，明显缩短了住院时间。最后，使用综合干预措施以保持患肢足部功能，改善患者生存质量，截肢率显著减少。因此，抗生素骨水泥联合其他综合干预治疗DFO 具有较好的疗效，值得在临床推广应用。