钟剑锋，吴源聪，黄海容，梁政

（广东医科大学附属医院心血管内科，广东 湛江 524000）

心房颤动（atrial fibrillation）是最常见的持续性心律失常，其发病率和死亡率较高[1]。心房颤动的基本机制一直存在争议，其与心房的结构、电传导和心脏重塑有关，三个方面相互作用，构成了心房颤动的发生和持续的病理生理基础[2，3]。近年来研究发现[4]，心房纤维化的发生和进展是心房颤动心房重塑的标志，是心房颤动发生、维持的一个重要因素，但是心房纤维化的确切机制尚未完全阐明。国内外研究表明[5，6]，纤维化因子在纤维化性疾病的发生发展过程中起着重要作用，其中转化生长因子-β1（TGFβ1）、血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）、成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）是成纤维细胞中胶原合成的重要因子刺激物，是促进心房纤维化的关键因子。而PDGF-BB 也是作为细胞因子之一，能促进心肌成纤维细胞的复制、迁移，参与纤维化疾病的发生、发展[7]。本研究旨在研究永久性心房颤动与血清TGF-β1、PDGF-BB、FGF-21 浓度的相关性，进而探讨血清TGF-β1、PDGF、FDF-21 与心脏重构的关系，为心房颤动患者病情的诊断及预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年1 月-11 月在广东医科大学附属医院住院的40 例永久性心房颤动患者作为心房颤动组，40 例无心房颤动史的窦性心律患者作为对照组。心房颤动组中男22 例，女18 例；年龄64～79 岁，平均年龄（72.52±6.78）岁；病程1～5 年，平均病程（2.64±1.27）年。对照组中男21 例，女19 例；年龄67～78 岁，平均年龄（72.57±5.38）岁；病程6 个月～5 年，平均病程（2.58±1.19）年。两组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 所有研究对象于清晨空腹抽取肘静脉血5 ml 于采血管中，在4 ℃下以3000 r/min 离心10 min 分离血清，低温-80 ℃冷冻保存待测。采用酶联免疫吸附法测定，实验步骤严格按照试剂盒（R&D Systems，美国）说明进行操作，于酶标仪450 nm 处读取OD 值，绘制标准曲线后推算TGF-β1、PDGF-BB、FGF-21 浓度。

1.2.2 二维超声心动图检查 所有研究对象采用平卧位，选用探头频率为3.5 MHZ的美国GE Vivid E9 B 超诊断仪，选用胸骨旁作为长、短轴，同时选用心尖的四腔、五腔作为切面，以M 型超声测量左房内径（LAD）、左室内径（LVD）。

1.2.3 免疫组织化学 采用4%多聚甲醛固定手术过程中取得的心房组织，将组织周边血液用生理盐水清洗干净，通过石蜡包埋制成石蜡切片，接着脱蜡水化，二甲苯通透，梯度酒精脱水。马松染色步骤严格按照Masson 三色染色试剂盒（索莱宝，北京）说明方法进行。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以（n）表示，组间比较用χ2检验；相关性分析采用Pearson 分析；使用多因素Logistic 回归分析永久性心房颤动的影响因素，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组心脏超声指标比较 两组LAD 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组LVD 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1、图1。

表1 两组心脏超声指标比较（±s，cm）

表1 两组心脏超声指标比较（±s，cm）

图1 两组心脏超声图片

2.2 两组血清中纤维化因子水平比较 心房颤动组TGF-β1、PDGF-BB 和FGF-21 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组血清中纤维化因子水平比较（±s，pg/ml）

表2 两组血清中纤维化因子水平比较（±s，pg/ml）

2.3 两组心房组织马松染色结果分析 马松染色显示，心房颤动组心房组织纤维化水平明显加重，见图2。

图2 两组心房组织马松染色图片

2.4 心脏超声指标与血清中纤维化因子水平的关系Pearson 相关性分析显示，LAD 与TGF-β1、PDGFBB 和FGF-21 呈正相关（r=0.599、0.522、0.551，P＜0.05）。

2.5 永久性心房颤动的影响因素 多因素Logistic 回归分析显示，LAD 和TGF-β1、PDGF-BB 和FGF-21水平是永久性心房颤动发作的独立影响因素和预测指标（P＜0.05），见表3。

表3 永久性心房颤动的影响因素

3 讨论

心房颤动是指心房电活动严重紊乱，产生快速无序的颤动波，导致心房功能恶化和有效收缩减少，常引起心悸和胸闷等多种临床症状，并可以导致左房血栓、脑卒中和肠系膜栓塞等血栓形成及栓塞并发症，是临床上最常见的持续性心律失常，也是心血管常见疾病之一[8，9]。心房颤动发病机制的经典假说有多发子波折返假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动和肺静脉波学说等，但所有单一假说均不能解释心房颤动发生、发展的机制[10，11]。从心房颤动患者的心脏活检和尸检标本中发现，心房纤维化与心房颤动的发生和维持密切相关，心房纤维化导致左心房结构重塑和电传导异常，以致心房颤动易感性增加[12]。

本研究结果显示，两组LAD 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组LVD 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；心房颤动组TGF-β1、PDGF-BB 和FGF-21 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；马松染色显示，心房颤动组心房组织纤维化水平明显加重；Pearson 相关性分析显示，LAD 与TGF-β1、PDGF-BB 和FGF-21 呈正相关（r=0.599、0.522、0.551，P＜0.05），提示纤维化因子可能通过影响心房的重构导致心房颤动的发生和发展。此外，多因素Logistic 回归分析也显示，LAD 和TGF-β1、PDGF、FGF-21 与心房颤动密切相关，并且是心房颤动发作的独立影响因素和预测指标。TGF-β1 具有细胞粘附、迁移、抑制大多数细胞的增殖、诱导细胞分化、促进胶原生成多重的生物学作用，其也是最主要的促纤维化因子[13]。同时，TGF-β1 也是调节组织纤维化的重要细胞因子，在肝、胰、肾纤维化等纤维化疾病的进展中起重要作用。研究表明[14]，TGF-β1水平升高会导致心脏瓣膜病、心肌梗死、缺血性心肌病、扩张型心肌病以及肥厚型心肌病发病风险增加。Verheule S等[15]研究发现，TGF-β1 过表达可引起心房纤维化并增加心房颤动发病的易感性。另外，PDGF-BB 是一种多肽生长因子，也是血管平滑肌细胞增殖的启动因子，其通过诱导血管平滑肌细胞增殖迁移，趋化血管平滑肌细胞从血管中膜迁移至内膜，聚集在脂质池，产生胶原纤维和弹力纤维，组成纤维帽，包绕脂池，形成动脉粥样硬化斑块，是动脉粥样硬化的重要机制[16]。此外，PDGF-BB 是心肌纤维化的重要介质，在整个发育和成年期心肌中呈高度表达，其能刺激间充质细胞的增殖、迁移、分化和生理功能。有研究在犬的心房颤动模型中发现[17]，PDGF-BB的表达随着患有心房颤动时间的延长而增加，提示PDGF-BB 通过调节心房纤维化而诱导心房颤动的发生。FGF-21 是FGFs 家族的成员，被广泛报道参与代谢调节的功能。同时，FGF-21 作为一种重要的内源性物质调节机体葡萄糖与脂肪代谢，可改善胰岛素抵抗、胰岛β 细胞功能等[18]。研究表明[19]，FGF-21 与心血管疾病，如冠心病、颈动脉粥样硬化和高血压发生发展密切相关。另有研究发现[20]，风湿性心脏病心房颤动患者心房组织中FGF-21的含量高于风湿性心脏病窦性节律患者，且FGF-21的信使RNA 表达水平与心房纤维化水平呈正相关，提示FGF-21 可能参与了风湿性心脏病心房颤动患者的心房纤维化的发展及维持。

综上所述，纤维化因子在心房颤动的发生、发展中起着重要的作用，心房纤维化可能是心房颤动发生发展的复杂机制的一部分。因此，在临床实践中，关注纤维化因子的浓度及变化，或者使用抗纤维化治疗，可能对预防和治疗心房颤动具有重要作用。