白汉祥，袁 华，邹 筠，傅荣华，金平亮，程 俊，黄梦宇，吴志平，黄向群

(江西省儿童医院整形美容科，江西 南昌，330038）

卡波西型血管内皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一种临床上比较罕见的血管肿瘤，好发于婴幼儿[1]，成人特别罕见[2]。虽不是恶性肿瘤，但具有侵袭性生长的特点，当伴有卡梅现象时，病情危重，患儿血小板、纤维蛋白原严重减少，报道的病死率为 10-37%[3]。目前KHE的治疗尚无统一标准，本研究通过收集、归纳和整理2018年01月-2021年10月我院治疗18例KHE的临床资料，分析各种治疗方法和转归，总结临床治疗策略。

1 资料与方法

1.1 研究对象

将2018年01月至2021年10月我科共收治18例经病理确诊为卡波西型血管内皮瘤患儿作为研究对象，其中男11 例、女7 例，年龄为10天至1岁5月，中位年龄3月30天。瘤体发生在面部1例、枕颈部1例、躯干部3例、上肢6例、下肢7例，瘤体最长径2.6-13.0cm，平均5.9cm。所有患儿的治疗均征得患儿监护人同意，并通过本院的医学伦理委员会批准。

1.2 临床表现

18例患儿均以出生后发现局部较大肿块入院，1例肿块表面颜色正常，其余17例肿块呈现粉红色、紫红色或淤青紫癜样改变；15例皮温正常，3伴有局部皮温升高。位于皮肤及皮下脂肪层的15例，3例侵犯肌层及深部组织。

1.3 辅助检查及病理学检查

13例无KMP患者血小板 (239～ 486) ×109/ L，位于正常值内[ (100～ 300) ×109/L]，纤维蛋白原（0.56-3.4）g/L [正常值为（2-4）g/L]。5例合并KMP患儿血小板（19-67）×109/ L、纤维蛋白原（0.42-0.91）g/L。入院时完善彩超、CT或MRI检查，彩超多表现为回声不均或低回声包块，界限尚清或欠清，血流信号丰富；CT 显示软组织占位及瘤体供血动脉，增强时不均匀强化或强化明显；MRI 可见皮肤或皮下包块不规则信号影,呈现 T1像呈现低或等信号，T2像为高信号。病理学检查（图1）：镜下可见瘤组织可呈分叶状、丛状、结节状排列，多为增生血管及梭形细胞组成，部分类上皮样，细胞之间可形成细长的或新月体形的血管间隙，腔内可含有含铁血黄素细颗粒及透明小球、微血栓形成，特征性改变是常有肾小球样结构；免疫组化：所有病例CD31、CD34均为阳性，GluT1均为阴性，17例D2-40阳性，Ki-67指数5%-15%不等。

图1 卡波西型血管内皮瘤病理表现

1.4 治疗方法

（1）手术切除：边界尚清，病变局限且无手术禁忌证者，征得患儿监护人同意情况下行手术切除，在手术前接受其他保守治疗的也归类为手术切除组。

（2）硬化剂注射：即经皮彩超引导下聚多卡醇泡沫瘤体注射，采用多针法，按照聚多卡醇与空气1∶ 3的比例进行配置，药物总用量不超过2mg/kg。

（3）普萘洛尔：按照2019年版指南[4]，从小剂量开始，根据耐受情况逐日递增，最大剂量分别为：1）矫正年龄为＞3 个月患儿，每日2 mg/Kg，分2次服用。2）校正年龄＜3 个月的患儿，每日最大剂量应≤1.5/kg，分两次口服。起初需严密监测血压、心率、脉搏、血糖、睡眠饮食等情况。

（4）激素联合西罗莫司：对于合并KMP，先予地塞米松（0.5-1.0mg·kg-1·d-1）静滴冲击治疗[5]，改善生化指标，一般3-5天，最长不超过2周，待血小板回升至正常后行穿刺病理学检查，确诊后即可加用西罗莫司0.4-0.8mg/m2，口服一次，期间定期监测西罗莫司血浆浓度，以维持在10-15ng/ml为宜[6]。在血小板及纤维蛋白原回升并稳定时激素静滴冲击治疗改口服泼尼松2 mg·kg-1·d-1，一般维持3-4周后逐渐减量[7,8]，4周后完全停药。如激素冲击治疗1周血小板及纤维蛋白原改善不大，需活检明确诊断的则在进行活检前输入血小板一次，确诊后再加用西罗莫司。

（5）网状缝扎：从肿瘤边界进针至瘤体深部，在4-5cm处病变表面出针，在出针点继续进针至瘤体深部，在瘤体边界出针，然后沿出针点继续进针，此时进针深度要浅，最后沿相反的方向继续缝扎至在最初的进针点出针，收紧、结扎，减少瘤体血供。

1.5 疗效评价

（1）瘤体消退程度[9]：依等级可分为完全消退（100%消退）、大部分消退（瘤体消退75%—100%）、部分消退（10%-75%）及无变化。（2）合并KMP病例，分析血小板及纤维蛋白原回升时间（在无输血制品情况下血清学参数开始上升并维持增加趋势的时间）。（3）各治疗方法出现的并发症.。

2 结果

2.1 整体结果

18例有1例失访，完成随访17例，随访时间6月-4年。

无KMP者13例，手术切除者9例，分别位于躯干部及四肢，其中3例因患儿月龄较小、范围较大及位置特殊，I期先病理活检确诊，同时硬化剂注射治疗（2例瘤体颜色稍有变淡），一月后II期均手术切除，术后均未出活动功能障碍、瘢痕挛缩等并发症，复查彩超均未见瘤体复发，有效率为100%。2例单纯行1次硬化剂注射治疗的病例瘤体稍有消退；口服普萘洛尔治疗2例，1例失访，1例瘤体变化不明显，家属放弃治疗。

5例伴有卡梅综合征患者，均有血小板及纤维蛋白原减少，入院时血清学指标：血小板(19-67)×109／L、纤维蛋白原（0.42～0.91）g／L。均先地塞米松注射液冲击治疗，3例有效，2例激素冲击1周以上血小板无及纤维蛋白原均无回升，遂在活检前输入纤维蛋白原及血小板。确诊后均口服西罗莫司，服药时间2-9月，其中1例瘤体完全消退，3例大部分消退，2例部分消退，总体有效率100%。血小板计数中位回升时间为7.3天（2-21天），纤维蛋白原中位回升时间为11.6天（1.5-32天），5例KMP患儿最终血小板及纤维蛋白原均恢复正常。（病例临床资料具体见表1）。

表1 18 例卡波西血管内皮瘤患儿临床资料

2.2 典型病例

病例14，男，1月13天，合并KMP，予地塞米松冲击治疗（0.5mg·kg-1·d-1），2天后血小板恢复正常，纤维蛋白原无改善。在10天后血清学指标稳定时于全麻下病理穿刺活检同时行瘤体网状缝扎术，术后口服西罗莫司口服维持治疗，入院32天纤维蛋白原开始回升并保持稳定（图2、图4）；用药8周出现卡氏肺孢子肺炎感染，予以治疗并立即停用西罗莫司，患儿病情好转后瘤体持续消退至一年完全消失。

图2 病例14 患儿

图3 病例15 患儿

图4 病例14 患儿血小板及纤维蛋白原指标变化情况地塞米松冲击治疗2 天后可见血小板回升，纤维蛋白原无改善，加用西罗莫司后纤维蛋白原逐渐升高并稳定，提示西罗莫司能纠正低纤维蛋白原血症

病例15女，3月13天就诊，分别在入院第1天、8天输入血小板，输入后仅维持3天，血小板开始出现恶化，急剧下降，改善血小板有限。在入院11天时进行活检，入院第15天开始服用西罗莫司，服药后血小板和纤维蛋白原回升时间分别为第6天、第10天（图3、5），此后随访复查未有反弹，瘤体缩小服药后1月开始缩小。

2.3 并发症

口服西罗莫司并发症：1例在服药2月后感染卡氏肺孢子肺炎（前4周剂量为0.4mg/m2，后4周增量至0.8mg/m2，每天两次），出现呼吸衰竭，危及生命，予停药，在我院ICU住院，经呼吸机辅助通气，阿莫西林、磺胺甲恶唑抗感染治疗2周后，炎症控制，好转出院，1例常出现发热、呼吸道感染，间断用药。

3 讨论

KHE是一种好发于婴幼儿，具有局部侵袭性的血管内皮细胞肿瘤[10]，文献报道发病率9.1/100万[11]，四肢多发[12]。发病机制可能与遗传学[13]、与淋巴管和血管相关肿瘤干细胞分化异常[14]、mTOR 通路异常等有关[15]。KHE通常表现皮肤/皮肤软组织局部红色或紫红色斑块，部分病例触摸时可感皮肤增厚。当局部出现创伤、感染、输入血制品等可引起疼痛[16]。如合并KMP即血小板减少、低纤维蛋白原血症和凝血激活标志物升高时，通常病情凶险，危及生命，病死率约10%-37%[3]。有报道称合并内脏侵袭的死亡率可达50%[17]。

图5 病例15 患儿血小板及纤维蛋白原指标变化情况地塞米松治疗2 周及联合输血小板无法纠正卡梅现象，改用西罗莫司后，血小板及纤维蛋白原逐渐升高并维持稳定，提示西罗莫司对激素不敏感病例也有效

本组KHE病例中，男性多于女性，四肢多发，1岁以下者15例，占83.3%，症状多表现为皮肤红斑或红色包块，与上述文献报道一致。Croteau[1]认为患儿月龄小、瘤体侵犯深时更容易合并KMP。本组5例合并KMP的患儿月龄均较小，且瘤体直径较大。有些病例临床表现无特异性，未经病理检查时可能会漏诊误诊。本组有1例表现为枕颈背部红斑，局部皮温升高，起初误以为是皮肤软组织感染，在外院抗感染治疗，病情延误。还有1例表现为左膝关节皮下质软包块，表面皮肤颜色正常，入院诊断为混合性血管畸形，后病理证实为卡波西型血管内皮瘤。因此我们建议对于不明红斑或怀疑KHE应行病理检查。

KHE的治疗包含手术及非手术手段，前者疗效比较确切[18]，主要适用于瘤体比较小、局限或药物治疗后的瘤体。KHE合并KMP并非手术禁忌证[19]。本研究6例KHE予I期手术切除，另3例因患儿月龄较小、范围较大及位置特殊（关节处），考虑手术风险、切除后创面瘢痕大、影响肢体活动等因素，我们建议术前行病理检查证实，避免因误诊而过度治疗。9例患者随访中发现有1例复查彩超见高回声包块，未见血流信号，穿刺病理证实不是肿瘤复发，继续随访。其余均未见复发，活动功能未受影响。对于那些特殊位置、浸润范围大和（或）伴发KMP不能手术切除者，报道的非手术治疗比较多[20-24]，如硬化剂注射、口服普萘洛尔、糖皮质激素、西罗莫司、静滴长春新碱、放化疗、干扰素等。

聚多卡醇/聚桂醇作为表面活性剂类硬化剂，能破坏裂解血管内皮细胞膜结构、降低其表面张力，使得其发生血管纤维化及血管闭塞[25]，广泛用于各种血管瘤及脉管畸形治疗[26-30]。Xu[28]常规使用硬化剂联合长春新碱、激素治疗KMP，纳入研究的25例患儿均获得良好疗效。本组研究中5例硬化剂注射治疗患儿2例瘤体稍有缩小、颜色变淡，2例无明显变化，1例失访，有3例II期行手术切除纳入手术组。表明这种治疗方法单用效果有限，可能与未进行多次治疗有关[28]。我们认为在未明确诊断前，如B超提示瘤体血流信号丰富、MRI提示为血管瘤或脉管畸形这一类病变时，硬化剂注射治疗可为经验性辅助治疗。

普萘洛尔作为一种非选择性β受体阻断剂，自从Léautélabrèze[31]首次报道治疗高风险婴幼儿血管瘤获得良好疗效后，有学者尝试应用于KHE/TA的治疗。国外学者Filippi[32]报道，1例KHE患儿口服普萘洛尔2mg/kg/d，持续13个月时，其反应率仍较低，瘤体仅有轻微的缩小。另有一项研究提示其治疗KHE有效率为36%[33]。本组2例因家属拒绝使用西罗莫司而改用口服普萘洛尔，2月后复查瘤体无明显变化。研究表明，普萘洛尔对表达Glut1阳性血管肿瘤有效，KHE免疫组织化学均为Glut1阴性[34]，反应不佳可能与此有关。与多数学者想法一致，笔者也不推荐常规使用及单独使用口服普洛萘尔治疗KHE[35,36]。

KHE合并KMP时最主要的治疗在于纠正血小板减少和低纤维蛋白血症。常有方法包括输血小板、纤维蛋白原、冷沉淀等对症治疗和使用糖皮质激素、长春新碱、西罗莫司等。KMP患儿血小板减少的原因可能与异常的肿瘤内皮细胞捕获血小板有关[37]，因此学者[38]不建议输注血小板以免引起恶化。在激素无效，且需进行手术或有创操作时，可输入血小板以提高手术安全性。本组1例患儿输血小板后虽获得短暂改善，但3天后出现恶化，验证了上述观点。纤维蛋白原、冷沉淀、新鲜冰冻血浆可以在有创操作前，或纤维蛋白原低于1.0g/L补充[16,38]，从而降低手术风险。

糖皮质激素能刺激骨髓造血、升高血小板，也能抑制内皮细胞异常增殖，曾被推荐为KHE的一线用药[16,39-41]，常见的药物有服泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松。Liu[20]一项Meta分析中，纳入13项有关全身使用激素治疗KHE/TA文献，其中6项研究提示激素对于KHE部分敏感。最近Yao[23]一篇Meta分析中显示激素合并的反应率为35.8%，不良反应达31%，主要包括库欣综合征、高血压、感染、发育迟缓等。在我们病例中，5例合并KMP患者3例对激素有效，一例有效者出现满月脸。虽然激素部分有效，但因其廉价、易获得且反应快等优点，多数学者仍推荐激素为治疗KMP首选药物，当血小板趋于稳定时，规律减量，减少其不良反应。

考虑到单用激素治疗可能会出现反弹[20]，学者们拟探索出更为有效治疗KHE的药物。长春新碱和西罗莫司被相继报道[11,20-23,35]。作为一种mTOR 通道的抑制剂，西罗莫司近些年来成为研究的热点[42,43]，它能靶向作用于Pl3K/Akt 信号通路，阻止下游蛋白质合成和细胞增殖，抑制血管内皮细胞增殖和淋巴管生成[22]。Tribolet[35]、Irene[21]等人认为西罗莫司的疗效优于长春新碱、糖皮质激素、普萘洛尔，有望为KHE的一线治疗。Peng[22]一篇meta分析结果显示西罗莫司和长春新碱治疗KHE的合并有效率分别为91%、72%。国内学者刘丽珍[44]也有报道西罗莫司对于KMP有效率为100%。本项研究中5例合并KMP患儿均使用西罗莫司联合激素治疗，结果显示瘤体有不同程度的消退，质地变软、颜色也逐渐减退，血小板和纤维蛋白原回升，总体有效率100%；2例对激素无效病例改用西罗莫司同样具有良好效果。因此我们认为西罗莫司在控制血小板减少、改善凝血功能及促进瘤体消退均有疗效，与诸多文献报道结果一致[21,22,44]。本组1例患儿服用8周后患儿出现卡氏肺孢子肺炎及呼吸衰竭，生命体征不稳定，停用西罗莫司后，在我院ICU予气管插管+辅助通气、阿莫西林克拉维酸钾、更昔洛韦、磺胺甲恶唑抗感染治疗，2周后好转出院。另1例常用出现发热、呼吸道感染症状，多次间断停药。已有文献报口服西罗莫司治疗KMP后感染肺炎致死的病例[45]。文献报道的其他并发症包括口腔黏膜炎、肝肾功能受损、血脂异常、血系减少、胃肠道症状等[22,46]。Harbers[43]认为，CYP3A4是参与西罗莫司代谢的主要酶，新生儿及婴儿时期由于缺乏这种酶，导致血清西罗莫司浓度过高。因此他在文中强调，西罗莫司用量应根据月龄调整，小月份低剂量0.1mg/48h开始，维持血浆浓度在10ng/ml以下时，不良反应发生率会低很多。本组1例并发肺孢子肺炎患儿就诊时1月13天，在前4周采用低剂量，无不良反应，第5周剂量开始增加至0.8mg/m2，第8周出现间质性肺炎，猜测与用量增加有关。另有报道，用药期间预防性使用抗生素[45,47]、严格监测血浆浓度并调整用量都能减少并发症。

网状缝扎[48]、局部压迫可减少瘤体血供，缩小瘤体体积，可作为辅助治疗。本研究中有1例KMP患者瘤体可见多支供血动脉，因此我们术中予网扎缝扎，术后2个月因肺部感染停用西罗莫司，但瘤体却逐渐消退，提示网状缝扎可能可以明显减少口服西罗莫司的时间。介入栓塞这项技术对操作者要求高，不适合推广。其他如化疗[24]、干扰素治疗[49]，可见个案报道，本研究中未有上述治疗病例。

总之，KHE治疗趋向个体化策略，即基于KHE疾病变化和表现形式采取不同的治疗。手术切除及西罗莫司疗效确切，对于病变局限、边界尚清者优先选择手术切除。合并KMP者，往往病情凶险，严重者有危及生命可能，治疗时应先纠正卡梅现象。糖皮质激素虽然部分有效，但其容易获得、见效快、并发症轻，仍建议为首选治疗KMP手段，病理确诊后尽早联用西罗莫司。考虑该药物可能出现严重的并发症，建议用药时根据月龄及血浆浓度调整用量，预防性使用抗生素是否必要需待进一步大样本数据研究去验证。合适的病例可联合硬化剂注射作为辅助治疗，网状缝扎或可明显减少西罗莫司的用药时间，需要大样本研究论证。