刘金涛，何明，张小庆，胡艳艳，王丽慧，李秋菊

经皮冠状动脉介入术（PCI）已成为冠心病介入治疗的重要手段之一，而支架内再狭窄（ISR）引发的心血管主要事件（MACE）严重影响患者的治疗效果[1]，成为PCI 治疗的最大限制之一。药物洗脱支架（DES）的引入显著降低了ISR的发生率，然而ISR仍然没有被消除，如何运用药物或医疗技术降低PCI 术后ISR发生率成为心脏介入界要解决的主要问题之一。抗血小板药物和他汀类药物联合应用已经成为防治ISR 的基础用药，但效果仍不理想。冠心病的中医辨证属心血瘀阻证。冠心宁片为复方制剂，由丹参、川芎组成，具有活血化瘀、通脉养心的功效。本研究观察冠心宁片联合西药防治PCI术后患者ISR 发生率的临床疗效及作用机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月到2020 年3 月期间在浙江省嘉兴市中医医院住院接受PCI 治疗的冠心病患者204 例，按随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组102 例。对照组男65例，女37 例；平均年龄（68.5±12.6）岁。观察组男60 例，女42 例；平均年龄（66.5±13.1）岁。两组性别和年龄差异无统计学意义（均P ＞0.05）。

纳入标准：（1）年龄18 岁以上，男性或未孕女性；（2）具有心肌缺血的症状或者征象；（3）造影见靶血管狭窄≥75%，血管直径2.25～5.00 mm，具有较大的供血范围；（4）具备行PCI指征；（5）患者知情同意，签署知情同意书。排除标准：（1）近期有大手术（3 个月内）、外伤、脑卒中（6 个月内）及其他相关大出血发生的高危因素；（2）心原性休克；（3）合并室间隔穿孔、二尖瓣腱索断裂、心脏破裂等严重心肌梗死并发症；（4）可疑主动脉夹层；（5）严重肝肾功能不全，凝血功能障碍；（6）拒绝参与本研究。

1.2 治疗方法 对照组行PCI 治疗后，常规给予拜阿司匹林片（100 mg/次，1次/d）、氯比格雷片（75 mg/次，1 次/d）或替格瑞洛片（90 mg/次，2 次/d）、他汀类药物（阿托伐他汀钙片20mg/次，1次/d）、受体阻滞剂（倍他乐克缓释片47.5mg/次，1 次/d）、ACEI（贝那普利片10 mg/次，1次/d）或ARB（缬沙坦胶囊80 mg/次，1次/d）或ARNI（沙库巴曲缬沙坦片100 mg/次，2 次/d）等药物治疗。观察组在对照组治疗方案基础上加用冠心宁片（正大青春宝药业有限公司，国药准字Z20150028），术后24 h 内加用冠心宁片1.52 g/次，3 次/d。治疗周期1 年。

1.3 ISR 诊断标准 PCI 术后1 年，冠状动脉造影随访时发现支架节段内及支架边缘5 mm 的管腔直径狭窄≥50%[2]。

1.4 中医诊断标准 参照《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分》[3]胸痹心痛病诊断。诊断要点：患者以心前区疼痛、憋闷、短气为主症。表现为胸骨后或胸膺部发作性疼痛，常为绞痛、刺痛或隐痛；疼痛可放射于左肩背、左臂内侧、颈、咽喉等部位，时作时止，反复发作；疼痛持续数秒至十余分钟，一般不超过30 min，休息或服药后可缓解。多伴有心悸怔忡、短气乏力、呼吸不畅，甚则喘促、面色苍白、自汗等。心血瘀阻症候：心胸疼痛，心痛如刺，痛处固定，入夜更甚，唇舌紫暗，舌有瘀斑，苔薄，脉涩或结代。

1.5 中医证候疗效判定标准 应用《中药新药临床研究指导原则》[4]中医证候疗效判定标准。中医证候积分减少率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。显效：临床症状、体征改善明显，症候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，症候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，症候积分减少＜30%；加重：临床症状、体征均有加重，症候积分减少＜0。

1.6 观察指标 比较两组治疗1 年后ISR 发生率，以及治疗前后C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-（TNF-）、血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素 1（ET-1）、一氧化碳（NO）、胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平。

1.7 统计方法 采用SPSS 20.0 统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差描述，组间比较采用成组t 检验：组内前后比较采用配对t 检验。计数资料采用构成比描述，组间比较采用2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗1 年后ISR 发生率比较观察组发生ISR 2 例，发生率1.96%；对照组发生ISR 9 例，发生率8.82%；观察组ISR 发生率低于对照组（2=4.71，P＜0.05）。

表1 两组治疗前后CRP、TNF-、ET-1、VEGF、NO 和血脂水平比较

表1 两组治疗前后CRP、TNF-、ET-1、VEGF、NO 和血脂水平比较

注：与治疗前比较，#t≥8.89，均＜0.05；与对照组比较，*t≥2.64，均＜0.05

2.3 两组治疗后中医证候疗效比较 治疗后，观察组中医证候疗效总有效率高于对照组（2=7.214，P ＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗后中医证候疗效比较 例（%）

3 讨论

DES 大幅减少了ISR 的发生率，然而随着DES 应用于更多复杂病变，ISR的发生率有所增加，再狭窄问题日益突出，成为影响患者预后的主要因素[5]。ISR 病理生理机制与血管内皮炎症反应、内皮功能和支架内新生动脉粥样硬化密切相关[6]。研究发现ISR 组患者出院及随访时CRP 显著高于无ISR 组，这提示CRP 可能与ISR 相关[7]。郭晓童[8]研究发现ISR组入院时TNF-水平高于无ISR 组，TNF-水平与ISR 的相关性。血管内皮损伤是ISR 发生的另一重要机制。ET-1 和NO 是血管内皮重要的内源血管活性因子，NO 可抑制血小板聚集和平滑肌细胞增殖，ET-1 促进平滑肌细胞增殖。有研究发现ISR 组VEGF 显著低于非ISR 组，VEGF 是ISR 形成的独立危险因素[9]。支架内新生动脉粥样硬化（ISNA）是ISR 发生的最直接表现。ISNA 在光学相干断层成像中表现为新生内膜下的脂质聚集或钙化沉积[10]。因此血脂异常在ISNA 发生过程中起到了重要作用。李世刚等[11]分析PCI 术后ISNA 相关因素显示LDL 是ISNA 的独立影响因素。Nagano 等[12]研究显示胆固醇摄取能力降低与ISNA 独立相关，HDL降低可能通过引发ISNA导致ISR。

中医学认为PCI术后发生ISR 的过程是“心脉痹阻”，治疗上应益气活血通络。冠心宁片具有活血化瘀、通脉养心的功效。研究表明冠心宁片联合西药可有效改善缺血区心肌微循环灌注[13]。同时有研究表明冠心宁片联合西药可调节患者血脂，抑制炎症反应[14]，降低患者血清ET-1 水平，提高VEGF 水平[15]。基于网络药理学的研究发现冠心宁片治疗冠心病主要通过VEGF、NO、TNF 等多靶点发挥作用[16]。王俐颖等[17]通过研究发现冠心宁片活性成分与冠状动脉粥样硬化共有靶点17 个，包括VEGFA、TNF等，认为冠心宁片主要通过抑制炎性反应、调节凝血及纤溶系统等多靶点、多通路抗冠状动脉粥样硬化。俞峰等[18]研究发现应用冠心宁片组治疗前后患者血清CRP、TNF-水平差值显著大于对照组，这表明冠心宁片可减轻PCI术后患者炎症反应。本研究显示冠心宁片联合西药可有效防治PCI 术后患者ISR 发生率，有效降低患者血清CRP、TNF-、ET-1、TC、TG、LDL 水平，升高VEGF、NO、HDL 水平，显著抑制血管内皮炎症反应。这表明冠心宁片联合西药较单纯西药治疗可显著降低ISR 发生率。其作用机制可能有三方面：一方面通过降低血清CRP 和TNF-等炎症因子水平，抑制血管内皮炎症反应；另一方面通过调节血清VEGF、ET-1 和NO 水平，改善血管内皮功能紊乱，抑制平滑肌细胞增值、迁移；同时可降低TC 和LDL 水平，提高HDL 水平，改善血脂异常，抑制ISNA，降低ISR 发生。中医症候方面，应用冠心宁片组患者冠心病临床症状、体征较对照组明显改善，总有效率93.14%。

综上所述，冠心宁片联合西药可有效防治PCI 术后患者ISR 发生率，改善中医症候，其疗效可能通过降低血清炎症因子水平，调节血管内皮功能和血脂来实现的，中西医结合防治ISR 发生可收获更好效果。