张正勇 章鹏飞 王凤 赵素丽 汪小翠

(芜湖市第一人民医院皮肤科，安徽 芜湖 241000)

银屑病是由免疫介导的慢性炎症性系统性皮肤病，发病机制仍未完全明确，主要表现为全身各处皮肤发生皮损，以皮肤红斑、斑块覆白色鳞屑为主要特点，约1/4银屑病患者在发病10年内出现不同程度关节损害〔1〕。中重度斑块状银屑病常合并代谢综合征、心血管疾病、炎症性肠病、抑郁症等疾病，严重危害患者的身心健康。目前临床主要应用复方丙酸氯倍他索软膏进行治疗，虽然能够缓解部分临床症状，但总体治疗效果不尽人意〔2〕。研究证实白细胞介素(IL)-17A在银屑病的发病过程中起重要作用，环境因素及未知抗原激活非特异性免疫细胞活化并诱导T细胞分化成辅助性T细胞(Th17)，从而产生大量IL-17A，促进中性粒细胞聚集并最终引起银屑病的发生发展。司库奇尤单抗是全球首个高亲和性全人源抗IL-17A单克隆抗体，能够选择性结合IL-17A并中和该细胞炎症因子的生物活性，临床随机对照试验(RCT)评估了司库奇尤单抗治疗免疫介导炎症性疾病的安全性和疗效〔3,4〕，2015年美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准司库奇尤单抗用于治疗银屑病〔5〕，2019年中国批准司库奇尤单抗用于治疗中至重度斑块状银屑病，但目前该药治疗中重度斑块状银屑病的疗效观察及血清学指标的数据仍缺乏，尤其对于痛风、高脂血症、糖尿病及其他代谢异常患者的安全性尚缺乏相关研究，本研究旨在探讨司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病临床疗效、安全性和代谢、肝脏酶学指标的变化。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2022年2月于芜湖市第一人民医院收治的中重度斑块状银屑病患者88例，按简单随机抽样法分为实验组和对照组各44例。实验组男31例，女13例，年龄60～76岁，平均(64.5±3.8)岁，病程1～20年，平均(14.3±4.8)年，12例合并银屑病关节炎，8例合并甲损害。对照组男29例，女15例，年龄60～75岁，平均(65.1±4.9)岁，病程1～25年，平均(16.3±5.1)年，10例合并银屑病关节炎，9例合并甲损害，两组一般情况差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合《中国银屑病诊疗指南(2018版)》〔6〕中重度斑块状银屑病诊断标准；(2)年龄≥60岁；(3)银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分≥12分且受斑块状银屑病影响的体表面积≥10%。排除标准：(1)年龄<60岁；(2)严重感染、合并肿瘤、免疫功能缺陷者；(3)合并乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、获得性免疫缺陷综合征〔(11.5±3.2)分〕、活动性结核等传染病者；(4)合并重要脏器病变者；(5)对司库奇尤单抗成分过敏者。

1.3治疗前准备 所有患者治疗前记录身高、体重，计算体重指数(BMI)，完善血常规、尿常规、生化指标检查(包括肝肾功能、血脂、空腹血糖)、C反应蛋白、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)检验及胸部X线或胸部CT检查。

1.4治疗方案 实验组采用司库奇尤单抗注射液(商品名：可善挺，瑞士诺华制药有限公司，注册证号：JS20190059)治疗，分别于第0、1、2、3、4周进行皮下注射给药，每次注射剂量300 mg，分2次注射，每次150 mg，随后维持该剂量每4 w给药1次。对照组采用0.005%卡泊三醇软膏(商品名：澳夫清，澳美制药厂，注册证号：HC20170010)治疗，取适量软膏均匀涂抹于患处，2次/d。两组总观察治疗周期为16 w，治疗结束后记录实验组身高、体重，计算BMI并复查生化指标检查(包括肝肾功能、血脂、空腹血糖)。

1.5疗效与安全性评估 (1)临床疗效：分别于治疗前，治疗第4、8、12、16周时记录两组PASI评分，疗效以PASI评分改善率作为评估依据，PASI改善率=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。PASI改善50%、75%、90%和100%记作PASI50、PASI75、PASI90和PASI100，PASI90视为主要评价指标。(2)不良反应情况：观察两组治疗期间出现的不良反应。

1.6统计学方法 采用SPSS25.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效对比 治疗前，实验组与对照组PASI评分〔(20.1±6.8)、(21.4±6.6)分〕差异无统计学意义(t=0.910，P>0.05)；治疗后，两组较治疗前降低(t=15.432、8.953，均P=0.000)，且实验组〔(3.9±1.5)分〕低于对照组〔(11.5±3.2)分〕，差异有统计学意义(t=14.265，P<0.05)。两组治疗后4、8、12、16 w PASI改善率差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。实验组治疗后 16 w，皮损基本完全消退，皮肤稍干燥，面部少量红色油腻性糠皮样鳞屑；对照组仍有部分皮损，伴色素沉着。

表1 两组治疗后PASI改善情况比较(n，n=44)

2.2两组不良反应情况 两组在治疗期间均未发生严重感染、新发肺结核、病毒性肝炎及恶性肿瘤等药物相关不良反应。实验组不良反应发生率为6.8%(3/44)，其中发生瘙痒2例(4.5%)，上呼吸道感染1例(2.3%)。对照组不良反应发生率为29.5%(13/44)，其中发生瘙痒为6例(13.6%)，红斑5例(11.4%)，灼热2例(4.5%)。所有患者完成16 w治疗，发生不良反应的患者均可耐受，经过对症治疗后症状好转。

2.3治疗前后代谢及肝脏酶学指标变化 实验组治疗后BMI显著高于治疗前，尿酸水平显著低于治疗前(P<0.05)，治疗前后三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖及谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 实验组治疗前后代谢指标比较

3 讨 论

斑块状银屑病是由免疫介导的系统性炎症性皮肤病，其发病机制复杂且尚未明确，病理特征以角质细胞过度增殖和异常分化为主，临床上常表现为皮肤红斑，覆白色鳞屑且伴有不同程度瘙痒，是一种终身性疾病〔7〕。全球范围内2%～3%的人群患有此病，且有一半以上合并银屑病关节炎、心血管疾病、炎症性肠病、代谢综合征等疾病，对患者生活质量产生了严重影响。研究显示〔8〕，IL-17A在银屑病的发病过程中起重要作用，能够趋化招募单核细胞和中性粒细胞向皮损处聚集，从而引起炎症反应。

司库奇尤单抗作为一种可选择性结合IL-17A的单克隆抗体，能够有效阻断IL-17A在银屑病发生进展中的作用。多个临床试验显示司库奇尤单抗治疗银屑病患者16 w后，80%以上能够达到PASI90，明显改善了患者生活质量〔9～11〕。本研究结果说明，司库奇尤单抗治疗具有明显优势，有效改善了患者皮损情况，对于中国人群银屑病患者的临床疗效良好。研究认为〔12〕，亚洲人群银屑病患者皮损中IL-17A的基因表达水平较高，司库奇尤单抗可对体内IL-17A进行选择性结合并中和其活性，进而调节皮损部位的炎症反应，缓解了患者临床症状。据报道〔13，14〕，司库奇尤单抗的不良反应主要表现为上呼吸道感染、瘙痒、头痛，荨麻疹和中性粒细胞减少症等，本研究观察到的不良反应主要为瘙痒和上呼吸道感染。这可能与司库奇尤单抗的免疫抑制特性有关。卡泊三醇是一种维生素D3衍生物，长期大剂量使用可能导致局部皮肤光敏感、激惹及血钙升高等不良反应〔15〕。在生物制剂上市之前，大部分银屑病患者愿意长期使用外用药物卡泊三醇软膏，但其总体有效率和皮屑清除率不理想，且价格昂贵〔16，17〕。司库奇尤单抗的皮屑清除率高，PASI90反应率在5年时高达68.5%，效果较为理想〔18〕。2021年，司库奇尤单抗纳入国家医保，价格降低。本研究结果说明司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病安全性较好，不良反应少。本研究结果还说明，司库奇尤单抗治疗对于银屑病患者的肝脏酶学影响较小。研究显示〔19〕，司库奇尤单抗治疗银屑病52 w后，患者尿酸水平下降，与本研究结果一致。在银屑病患者中经常可发现尿酸水平升高，可能与银屑病患者皮肤细胞的代谢率较快有关，因此司库奇尤单抗治疗可能降低了银屑病患者的皮肤细胞代谢率，从而降低了尿酸水平。另有研究显示〔20〕，经过司库奇尤单抗治疗后，银屑病患者的体重和BMI升高，这可能与IL-17能够抑制脂肪生成有关，司库奇尤单抗抑制了IL-17水平，间接影响脂肪生成增多，导致体重和BMI升高，提示在使用司库奇尤单抗治疗过程中应注意监测患者代谢指标，定期进行健康宣教，避免因肥胖导致心血管事件发生。