郭子维 方昊 唐英骞 黄秀峰 沈锋 杨京 杨大刚 楚兰 代宏 严瑞 李海洋

(贵州医科大学附属医院 1肾脏内科，贵州 贵阳 550001；2重症医学科；3感染科；4临床营养科；5神经内科；6肝胆外科)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是来自于2型严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV-2)感染所导致的肺炎，主要通过飞沫、飞沫形成的气溶胶和直接接触传播〔1〕。该病以其高传染性、长潜伏期的特性已成为影响全球的突发公共卫生安全事件〔2～4〕。感染SARS-CoV-2早期病例均有显著的呼吸系统症状，部分严重病例还可合并肾脏、心脏、神经、血液等多系统功能障碍。一项单中心研究提示早期感染的99例患者中3例(3%)存在急性肾衰竭，9例(9%)需要进行肾脏替代治疗〔5〕。因此，COVID-19可能具有肾脏损伤的倾向性，但目前有关COVID-19合并急性肾损伤(AKI)的临床研究较少。本研究旨在回顾性分析COVID-19合并AKI病例的临床特点及血清学特征，以提高对此类患者疾病进展与预后的认识。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性收集2020年1月16日至3月1日在3家COVID-19定点收治医院(贵州医科大学附属医院、鄂州市中心医院及鄂州市第三医院由贵州医科大学附属医院援鄂医疗队接管病区)诊治的119例COVID-19确诊病例。患者中位随访时间13(9,16)d，男60例(50.4%)，女59例(49.6%)。轻型10例(8.4%)，普通型94例(79.0%)，重型4例(3.4%)，危重型11例(9.2%)。患者中出现蛋白尿或血尿的有10例(8.4%)。既往已有糖尿病、高血压、慢性肺部疾病的患病率分别是11例(9.2%)、19例(16.0%)、12例(10.0%)。住院过程中，患者均按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》〔6〕接受了规范抗病毒治疗。8例(6.7%)患者出现AKI，AKI发病时间距离COVID-19发病的中位时间为3(1.5，5.0)d。根据COVID-19合并或未合并AKI分为AKI组和no AKI组，比较两组临床特点及血清学特征分析，纳入标准：(1)确诊为COVID-19(诊断标准见病例定义)；(2)具有至少3次肾功能检测结果。排除标准：(1)终末期肾脏病患者，无论是否行肾脏替代治疗；(2)临床资料不完整。本研究由贵州医科大学附属医院伦理委员会批准(2020010K)。

1.2病例定义 COVID-19诊断标准依据国家卫生健康委办公厅发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》〔6〕，病例按严重程度分为轻型、普通型、重型及危重型，上、下呼吸道标本均经贵州省疾病预防控制中心复核确认。AKI定义及分级采用2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)标准：符合以下情况之一：48 h内血肌酐(SCr)升高超过26.5 μmol/L(≥0.3 mg/dl)；SCr上升超过基线的1.5倍，确认或推测为7 d内发生；尿量<0.5 ml/(kg·h)，持续6 h以上〔7〕。

1.3统计分析 采用GraphPad和SPSS23.0软件进行χ2检验、独立样本t检验、Mann-WhitneyU检验。采用Logistic回归模型进行多因素分析，筛选危险因素。采用Kaplan-Meier生存分析评估累积生存率。多元Cox回归风险模型评估合并AKI对COVID-19患者预后不良的影响。

2 结 果

2.1AKI组和no AKI组临床资料比较 两组性别、病毒核酸检测3次转阴时间、糖尿病患病率、慢性肺部疾病患病率均无显著差异(P>0.05)。与no AKI组相比，AKI年龄显著较大(P<0.05)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及基础SCr水平显著更高(P<0.01)，基础估算肾小球滤过率(eGFR)水平明显更低(P<0.01)。针对COVID-19患者出现AKI的相关危险因素，单因素分析结果表明，年龄与AKI发生显著相关(OR=8.1,95%CI1.55～42.36,P=0.004)。

表1 两组临床特点比较〔M(P25,P75〕

2.2预后影响因素分析 随访期间，119例患者中共有6例(5.0%)曾接受呼吸机辅助呼吸，其中4例(3.4%)在AKI发生后同时使用呼吸机和连续性肾脏替代治疗(CRRT)，1例(0.8%)同时使用呼吸机、CRRT及体外膜肺氧合(ECMO)治疗。AKI组有3例患者在COVID-19发病后的6(4,8)d死亡，死亡原因均为多器官衰竭。Kaplan-Meier生存曲线显示与非AKI患者比较，合并AKI的COVID-19患者的预后不良风险明显增加(χ2=10.441,P<0.001)。见图1，表明AKI是COVID-19患者死亡的危险因素。

图1 AKI对COVID-19患者预后的影响

当患者发生AKI后，接受CRRT(n=4)与未行CRRT比较，Scr水平〔(147.00±0.00)μmol/L vs (197.30±168.35)μmol/L〕与eGFR水平无明显差异〔(41.62±0.00)ml/(min·1.73 m2)vs (45.97±31.73)ml/(min·1.73 m2)，P>0.05〕；但与死亡患者比较，存活的AKI患者Scr水平显著较低〔(437.00±0.00)μmol/L vs (124.8±55.00)μmol/L〕，eGFR水平〔(11.39±0.00)ml/(min·1.73 m2)vs (53.53±23.20)ml/(min·1.73 m2)〕显著更高(P<0.05)。

3 讨 论

AKI是COVID-19的重要并发症，与COVID-19患者的治疗效果及远期预后密切相关。AKI在COVID-19中的确切发生率尚不清楚，Chen等〔5〕发现99例COVID-19患者中有3例(3%)患者发生AKI；在Wang等〔8〕的报告中，AKI在COVID-19中的患病率为3.6%(5/138)；本研究病例中，AKI在COVID-19患者中患病率为6.7%(8/119)，明显高于上述临床研究及两项较大样本的研究〔9,10〕，这可能与不同地区疫情严重程度有关，也可能与本研究的样本量较小有关，确切的AKI患病率有待最终疫情控制后进一步的证实。本研究AKI病例的平均年龄为62岁，且年龄是AKI发生的独立危险因素，这与Cheng等〔10〕的研究结果一致，年龄较大的COVID-19患者更易出现AKI。

hs-CRP是来自于机体受到炎性刺激后由肝细胞产生的非特异性急性时相蛋白质，在疾病中能早期快速反映炎症水平、判断炎性反应程度及抗炎治疗效果，且兼具检测方便和临床应用广泛的优点。已有研究证实COVID-19患者hs-CRP升高与肾脏局部炎性反应、肾小管上皮细胞损伤、肾间质纤维化关系更为密切，可能是AKI的重要预测因子之一〔10～12〕。hs-CRP结果表明合并AKI时，COVID-19患者全身炎症反应更重，但其是否可作为预测因子之一，有待更大样本量的研究验证。

目前COVID-19合并AKI的发病机制尚不明确，导致该病的SARS-CoV-2与2000年爆发的SARS-CoV具有79.5%的同源性〔13〕，两种病毒被认为作用于同样的功能性受体血管紧张素转化酶(ACE)2，病毒通过直接与ACE2高亲和力结合，导致表达ACE2的器官靶向性损伤〔13,14〕。ACE2的信使RNA(mRNA)和蛋白主要表达于肺、胃肠道、肾脏等组织，在肾组织中肾小管表达较高，肾小球系膜及内皮细胞不表达〔15,16〕。Cheng等〔10〕发现COVID-19患者中，195例(44%)出现蛋白尿，本研究中尿蛋白阳性患者有10例(8.4%)，且这些患者既往均无肾脏疾病病史，随访期内连续监测尿蛋白，有4例(3.3%)患者尿蛋白仅出现一次阳性后即全部转阴，推测这部分患者表现出早期小便中高白蛋白的排泄，可能与病毒感染导致发热及全身炎症反应有关，当体温正常及炎症反应控制后，尿蛋白逐渐转阴，蛋白尿阳性的比例进一步降低。SARS-CoV-2是否通过与肾小管表达的ACE2广泛结合导致部分患者出现蛋白尿，肾脏是否作为SARS-CoV-2的靶器官参与AKI的发生，尚需通过肾脏病理或在患者小便标本中找到病毒的PCR片段验证。囿于目前检测试剂盒紧缺，本研究中COVID-19合并AKI的患者仅行呼吸道样本检测，未能完成小便的病毒核酸检测，待病毒核酸及其特异性抗体的检测推广后进一步研究合并AKI的发病机制。

本研究中4例(3.3%)患者接受了CRRT，其中3例(2.5%)患者死亡，而Chen等〔5〕的研究中有9例(9%)患者接受CRRT。需要进行肾脏替代治疗的COVID-19患者在两组研究中存在一定差异，这可能是由于后者病情危重患者较多，有23例(23%)患者需要进入重症监护病房治疗〔5〕。本研究中AKI患者基础SCr水平较非AKI患者升高，eGFR较非AKI患者下降。若对死亡或存活患者的SCr与eGFR变化情况进行比较，同样有明显差异。SCr水平升高往往与eGFR下降有关，提示肾脏的储备能力降低，最终导致疾病的预后不佳，这与一项荟萃分析结果一致〔17〕。此外，本研究还发现AKI是COVID-19患者预后不佳的独立危险因素，对于合并AKI的COVID-19患者，应早期干预，积极治疗。由于本研究样本量相对较小，年龄较大的患者肌肉质量、饮食等因素对Scr存在一定影响，可能导致结果发生偏倚，还需扩大样本量进一步证实。