王胜利 李建 李博 王刚

(1蚌埠市第三人民医院泌尿外科，安徽 蚌埠 233000；2蚌埠医学院第一附属医院泌尿外科)

膀胱癌(BC)是泌尿科常见恶性肿瘤，经流行病学调查〔1〕，目前位居全部恶性肿瘤第9位，其中非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)占BC总数的70%，具有较高病发率、病死率〔2〕。经尿道膀胱肿瘤等离子切除术(PKRBT)是NMIBC标准治疗术式，虽具有并发症少、创伤小、操作简便、恢复快等优势，但由于NMIBC具有多中心发生特点，复发率较高，故学者常在术后配合膀胱灌注化疗〔3〕。吉西他滨、吡柔比星均是目前常用的化疗药，其中吡柔比星是新型半合成蒽环类药物，通过膀胱灌洗技术能够在膀胱肿瘤组织内发挥高浓度，使得药液充分分布于靶组织，但后期副作用较高〔4〕；吉西他滨是新型化疗药，具有毒性反应低、作用机制独特、抗肿瘤谱广等优势，近年来已大量用于癌变组织治疗中〔5〕。目前虽有学者将吉西他滨、吡柔比星用于NMIBC术后患者中，但疗效说法不一，存在争议性。本文旨在探讨单独使用吉西他滨、吡柔比星及联合用药在PKRBT中的效果。

1 资料与方法

1.1资料 前瞻性选取2017年1月至2021年4月蚌埠市第三人民医院收治的67例NMIBC患者，男41例，女26例，平均年龄(70.86±1.76)岁，肿瘤直径(1.74±0.32)cm；病理类型：鳞癌4例、未分化癌13例、移行上皮癌50例。纳入标准：①符合NMIBC临床诊断标准〔6〕，年龄≥65岁；②肿瘤长径<3 cm；③接受PKRBT治疗，且符合适应证；④签署书面同意书。排除标准：①骨关节严重畸形者；②合并凝血功能障碍、出血性疾病者；③合并脏器功能不全者。根据随机数字表法分为3组，3组各项资料无统计学差异(P>0.05)，见表1。

1.2方法 膀胱灌注化疗：PKRBT术后观察导尿管中尿液性质，无明显血尿后24 h灌注一次膀胱，7 d后开始维持性膀胱灌注治疗。吉西他滨组：将50 mg盐酸吡柔比星(H20045983；海正辉瑞制药)融入50 ml葡萄糖注射液中，操作前2 h禁水，排空膀胱，注入药液，夹闭导尿管，每隔5 min换1次体位，30 min后打开管道阀门，将药液排尽。吡柔比星组：将1.0 g盐酸吉西他滨(H20030104；江苏豪森药业)融入50 ml氯化钠注射液中，操作方式与吉西他滨组相同，但每隔30 min更换1次体位，2 h后打开阀门排尽药液。联合组先注入吉西他滨，后注入盐酸吡柔比星，用法用量与吉西他滨组、吡柔比星组相同，术后前4 w，1次/w，术后第5周开始，1次/月。

表1 3组一般资料比较

1.3观察指标 ①比较3组肿瘤标志物：使用美国公司BIO-BAD全自动酶标仪检测癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、可溶性细胞间黏附分子(sICAM)-1；②比较生命质量(QLQ-C30)量表评分，包括功能领域、症状领域、总体健康状况，若生活质量越好，分数越高；③比较3组灌注期间不良反应。

1.4疗效判定〔7〕疾病缓解率=稳定率+部分缓解率+完全缓解率。完全缓解：维持4 w靶病灶完全消失，肿瘤标志物正常；部分缓解：治疗后靶病灶最大直径之和较治疗前减少>50%，且维持28 d；疾病稳定：靶病灶减少之和≥20%；进展：减少之和<20%，甚至出现新病灶。

1.5统计学处理 采用SPSS22.0统计学软件进行方差分析、t检验、χ2检验。

2 结 果

2.13组肿瘤标志物比较 经重复测量分析，3组CEA、sICAM-1、AFP主体内效应、主体间效应比较均有显著差异(P<0.05)。事后效应LSD-t成对比较，3组治疗前肿瘤标志物水平无统计学差异性(P>0.05)，联合组治疗后各时间段AFP、CEA、sICAM-1改善情况显著优于吉西他滨组、吡柔比星组(P<0.05)，且吡柔比星组改善情况显著优于吉西他滨组(P<0.05)。见表2。

表2 3组肿瘤标志物及QLQ-C30量表评分比较

续表2 3组肿瘤标志物及QLQ-C30量表评分比较

2.23组QLQ-C30评分比较 经重复测量分析，3组QLQ-C30量表评分主体内效应、主体间效应比较均有显著差异(P<0.05)。事后效应LSD-t成对比较，3组治疗前QLQ-C30量表评分无统计学差异，而联合组治疗后各时间段QLQ-C30量表评分较吉西他滨组、吡柔比星组更高，且吡柔比星组高于吉西他滨组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.33组疾病改善率比较 3组治疗后4 w、8 w、12 w疾病改善率差异有统计学意义(χ2=0.970、4.680、5.891，P=0.032、0.031、0.015)，见表3，表4。

表3 3组疾病改善率比较〔n(%)〕

表4 3组疾病改善率广义方程参数估计值

2.43组灌注期间不良反应比较 吉西他滨组治疗期间出现胃肠道反应2例，血尿1例，发热3例，膀胱黏膜损伤3例，不良反应总率40.91%(9/22)；吡柔比星组治疗期间出现膀胱黏膜损伤1例，感染1例，不良反应总率8.70%(2/23)；联合组出现发热2例，血尿1例，感染3例，膀胱黏膜损伤4例，不良反应总率45.45%(10/22)，所有患者不良反应为2、3级，进行对症治疗后已好转出院。3组并发症发生率有统计学差异(χ2=8.453,P=0.004)；事后两两比较，吉西他滨组和吡柔比星组比较差异显著(χ2=6.318,P=0.012)；吡柔比星组和联合比较差异显著(χ2=7.769,P=0.005)；吉西他滨组和联合组比较无统计学差异(χ2=0.093,P=0.761)。

3 讨 论

BC发病率占据泌尿恶性肿瘤首位，经研究统计〔8〕，BC中约有70%是NMIBC，诱发因素与吸烟、大面积接触致癌物质、发病时间长有关，早期可出现肉眼全程血尿、尿频、尿急等症状，随着病情恶化，可引发排尿困难〔9〕。PKRBT是目前治疗NMIBC金标准，具有可重复操作、恢复快、创伤小等优势，虽能够将大部分肉眼可见的肿瘤组织切除，但术后仍存在较高复发率，且复发机制尚未明确，可能与病灶种植、残留有关，故需配合化疗，降低日后复发率〔10〕。膀胱内灌注治疗是预防术后复发的主要措施，最早是由Herring学者在1903年提出，能够抑制肿瘤向恶性发展，延长患者生存时间，降低复发率，但近年来随着医疗技术的完善和进步，临床约有20余种药物先后用于临床〔11〕。

目前膀胱腔内灌注常用药物包括吡柔比星、羟喜树碱、丝裂霉素C、卡介苗、吉西他滨等，最为理想的灌注药物应具备特异性杀伤作用，尤其是在膀胱癌细胞，促使药物迅速作用于癌细胞，发挥全身吸收少、有效药物浓度高、副作用性轻等特点〔12〕。本研究结果说明本次选取的化疗药均可发挥一定作用性，其中吡柔比星是蒽环类膀胱灌注药，属于一种细胞周期非特异性的抗肿瘤药物，在G2期组织细胞分裂后，直接嵌入DNA双链间，能够促使肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性高，但副作用较高〔13〕。吉西他滨属于新型胞嘧啶核苷衍生物，能够在癌细胞内迅速达到有效浓度，特异性杀伤肿瘤组织，局部毒副反应轻〔14〕。但治疗后联合组CEA、sICAM-1、AFP改善情况优于吉西他滨组、吡柔比星组，吡柔比星组优于吉西他滨组，主要是因吉西他滨作为欧美国家术后首选膀胱灌洗药，能够被肿瘤细胞摄取后，在体内转化为磷酸化代谢产物，并结合DNA，抑制DNA复制，阻断增殖细胞向S期过渡，有效阻止病情恶化，联合吡柔比星，能够发挥双重细胞毒性作用，具有较高血浆清除率，抑制RNA分子合成，通过膀胱灌洗疗法，能够快速进入肿瘤细胞，发挥良好抗肿瘤作用，在靶组织局部迅速达到最高药物浓度，有效杀伤癌细胞〔15，16〕。本研究结果还说明联合治疗更好促使病情康复，提高术后生活质量。吉西他滨作为新型药物，具有毒性反应低、抗肿瘤谱广特点，能够被磷酸化整合后进入DNA和RNA，抑制细胞增殖，且滞留时间越长，越好减少膀胱癌复发，但单方面运用可因分子量大小不足，影响人体吸收，影响远期疗效，故需联合吡柔比星，从而提高抗肿瘤能力和恶性肿瘤细胞识别能力，更好抑制癌变因子转移、复制、生长，降低日后复发率〔17〕。但本研究结果中，联合组不良反应发生率最高，可能是两种药物联合使用，可持续性刺激膀胱黏膜，造成黏膜炎症，但经过相应对症治疗后，可好转恢复。本研究仍有不足之处，首先样本量较少，其次未进行长期随访，因此关于其是否可作为术后辅助首选方案仍需通过日后进一步研究证实。

综上，吉西他滨、吡柔比星均可发挥一定抗肿瘤作用，但对于NMIBC术后患者而言，联合治疗近期疗效更好，可促使病情转归，提高生活质量。