李艳玲 崔凡凡 张震东 王翠兰 杨斌 石秋艳

(1华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000；2阳泉市第一人民医院)

觉醒型脑卒中(WUS)通常是指入睡时完全正常或无新发脑卒中症状，醒后患者本人或被目击者发现有神经功能缺损等脑卒中症状的急性脑梗死(AIS)，约占新发脑卒中的25%〔1，2〕；目前对于发病4.5 h内AIS患者行重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)阿替普酶标准静脉溶栓疗法被证实具有显著疗效〔3〕。WUS患者常因发病时间无法准确知晓而错失溶栓机会，虽近年来大量研究〔4～6〕证实，经多模影像学技术(即DWI-FLAIR失匹配)可以帮助临床及早筛选适合溶栓治疗WUS患者。但在实际临床工作中，溶栓禁忌证众多，并有研究〔7〕指出，根据影像学缺血半暗区范围作为溶栓治疗的依据，仅有30%WUS患者在溶栓时间窗内及时治疗，加之由于绝大多数WUS患者因不能及时完成多模式影像学评估(随着发病时间延长，DWI与FLAIR失匹配率逐渐减小〔8〕)与客观条件及各方面等限制而常被排除在溶栓与血管内等再灌注治疗之外，导致WUS患者真正从中获益更少。临床工作中发现，与AIS患者相比，WUS患者美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分可能更高，故而早期给予有效的抗血小板治疗尤为重要。替罗非班可有效抑制血小板聚集及血栓形成，同时降低炎性反应及改善血管内皮功能〔9，10〕；已被研究证实可作为AIS、颅内动脉瘤等动脉粥样硬化性心脑血管疾病血管内治疗的辅助治疗〔11〕。本研究回顾性分析替罗非班在WUS患者早期应用的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月至2019年12月华北理工大学附属医院神经内科收治的WUS患者78例，结合临床体征及相关影像学结果确诊，参考2018年急性缺血性脑卒中的诊断标准〔12〕(发病时间<3 d)。排除标准：经磁共振检查不符合DWI/FLAIR失匹配原则或放弃溶栓及血管内介入治疗、合并严重出血性脑血管疾病者、脑卒中样发作疾病、严重心肺及肝肾功能障碍者，造影剂过敏者及治疗过程里中断治疗或资料不全者。所有患者被告知并签署知情权同意书，研究已通过医院伦理会审核批准。采取随机数字表法分为观察组和对照组各39例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料对比〔n(%),n=39〕

1.2治疗方法 对照组给予基于指南标准〔12〕下的常规治疗，包括抗栓治疗〔拜阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产，药品规格100 mg/片，国药准字：H20050059)，100 mg/次，1次/晚〕，降脂固斑，改善侧支循环、脑保护及对症等治疗。观察组基于对照组基础上首先给予替罗非班注射液(山东新时代药业有限公司生产，规格12.5 mg/支，国药准字：H20090227)以0.4 μg/(kg·min)首推30 min，继而以0.1 μg/(kg·min)持续静滴1～2 d，以后序贯阿司匹林肠溶片联合治疗，随后两组均辅以规范的二级预防及康复训练。

1.3观察指标 ①参考NIHSS量表评估两组治疗前及治疗后14 d、30 d、90 d神经功能缺损程度；并于3个月时进行改良Rankin量表(mRS)评估预后；临床疗效参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》〔13〕予以判定。②完善治疗前后血小板聚集功能(MAR)及相关血清学指标〔超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白蛋白(ALB)、纤维蛋白原(Fib)〕变化情况，并统计两组不良反应情况。

1.4统计学方法 采用SPSS25.0软件进行t检验、重复测量方差分析、χ2检验。

2 结 果

2.1两组NIHSS、mRS评分比较 治疗前及治疗后14 d、30 d、90 d NIHSS比较的重复测量方差分析结果为：①时间主效应具有统计学意义(F时间主效应=264.312，均P<0.01)，两组NIHSS评分随时间而变化；②时间和组别的交互作用具有统计学意义(F时间组别交互效应=13.406，均P<0.01)，时间因素因两组治疗方案有差别；③组别因素有统计学差异(F组别因素=5.124，均P<0.01)；即观察组神经功能缺损改善情况明显优于对照组(P<0.01)。治疗后90 d，观察组预后良好率与对照组存在明显差异(χ2=8.667,P=0.003)。见表2。

表2 两组治疗前后NIHSS、mRS评分比较(分,

2.2两组治疗前后MAR与相关血清学指标比较 治疗前，两组MAR〔包括花生四烯酸(AA)及二磷酸腺苷(ADP)途径〕比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2 d、14 d两组MAR均较治疗前明显下降(P<0.05)，仅治疗后2 d观察组MAR明显低于对照组(P<0.05)。治疗前两组相关血清学指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后14 d，两组血清 hs-CRP、ALB、Fib均较治疗前明显下降(P<0.05)，且观察组改善情况均明显优于对照组(P<0.05)。见表3、表4。

2.3两组临床疗效比较 观察组总有效率(84.62%；显效16例，有效17例，无效6例)与对照组(51.28%；显效5例，有效15例，无效19例)相比有统计学差异(χ2=9.949，P=0.002)。

2.4两组不良反应比较 两组均未发生严重的出血不良事件，观察组出血事件总数(3例)多于对照组(1例)，但无统计学差异(χ2=1.054,P=0.305)，且未对实验结果造成影响；观察组(4例)与对照组总的不良反应事件(3例)差异无统计学意义(χ2=0.157，P=0.692)。

表3 两组不同治疗途径MAR比较

表4 两组血清学指标比较

3 讨 论

WUS作为一种特殊类型的AIS，临床上并不少见，Moradiya等〔14〕对来自36个国家467家医院的AIS患者的统计分析发现，觉醒后比例为29.6%(5 152/17 398)；目前国内报道中纳入WUS样本量最大的回顾性分析显示〔15〕，WUS在AIS中约占24.5%(103/420)。迄今为止，发病3 h内rt-PA标准静脉溶栓疗法是唯一被严格临床科学实验证实具有显著疗效并被批准用于临床AIS治疗的药物治疗方案；3.0～4.5 h标准静脉溶栓疗法给予强烈推荐〔3〕，可见溶栓治疗对于时间窗有着严格限制，据统计，发达国家AIS的静脉溶栓率不足10%〔16〕，但Costa等〔17〕曾指出，WUS静脉溶栓率只有3.5%。我国甚至可能更低。WUS因其发病时间不确定性，大部分患者被排除在静脉溶栓及血管内外科治疗外。

脑动脉粥样硬化(AS)致使血管狭窄，在此基础上斑块破裂或溃疡可导致急性血栓事件，因此治疗AIS的关键是阻止血栓进一步形成〔18〕，故而阿司匹林因其抗栓作用被指南〔12〕推荐作为脑卒中急性期及二级预防的基础用药。Kim等〔19〕曾对2 289例AIS患者进行回顾性分析，结果发现WUS患者初期NIHSS评分更高，且早期功能恢复较差，这可能是由于WUS 的发病机制尚不完全清楚所致，部分学者曾指出〔20〕睡眠时副交感神经和交感神经张力交替升高可导致心输出量瞬时减少，引起血流动力学紊乱，炎症介质过表达，夜间血小板聚集性、凝血因子、 纤溶活性、血黏度增加，血管内皮细胞功能障碍及阵发性心房颤动等，从而导致脑组织缺血缺氧甚至血管闭塞引起AIS。血栓形成过程中血小板黏附、聚集与释放几乎同时发生，血小板聚集需要糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa复合物中钙离子依赖的构象变化，Fib作为关键配体，此过程均被认为是血小板聚集的最终共同路径，因此给予安全有效抗血小板药物是防止AIS早期进展的重要措施〔21，22〕；而血小板聚集功能检测，即MAR可作为抗血小板药物疗效评估〔9〕。替罗非班作为一类血小板膜蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)，可在给药后快速降低Fib、GP Ⅱb/Ⅲa受体之间结合能力，通过强效抗血小板作用抑制血小板聚集、干扰血栓形成、阻碍血栓生长与扩散及微血栓脱落〔10〕，越来越多的指南〔11，23，24〕提出并支持替罗非班可作为AIS、颅内动脉瘤等AS性心脑血管疾病血管内治疗的辅助治疗手段。本研究结果与国内一些学者〔9，25〕研究结果相似；提示早期应用替罗非班能有效抑制血小板聚集，降低WUS进展风险。炎症反应贯穿AIS发生发展及演变全过程〔26〕，hs-CRP作为易损斑块炎性反应的标志，反映心脑血管炎性反应活跃度及其组织损伤程度，推动AS形成〔27〕，作为WUS独立致病危险因素，在其发生发展中亦可监测病情变化、评价预后〔28〕。ALB作为一种非急性时相蛋白，与血液黏稠等相关，而其水平显著增加可能提示WUS血液黏稠度较高，从而引起血流动力学变化及脑血流量减少，进而诱发WUS〔1〕。本研究结果提示早期应用替罗非班可有效降低机体炎性反应、改善血管内皮功能。同时替罗非班还具有起效快、半衰期短等优点，有研究〔29，30〕指出，AIS患者早期应用替罗非班治疗安全有效，且症状性颅内出血事件发生率与口服阿司匹林无显著性差异，与本研究结果一致。

综上，早期应用替罗非班治疗WUS临床疗效显著，可通过有效抑制血小板聚集、阻碍血栓形成，降低炎性因子水平及改善机体高凝状态等，进而促进神经功能的恢复，改善远期预后；且实验过程中患者未出现明显不良反应，对临床具有指导意义。但由于本研究是单中心回顾性研究，且样本量有限，仍需要多中心大样本前瞻性研究支持。