张丽芙 夏 宁 张 丽

江西省肿瘤医院心电图室，江西南昌 330000

蒽环类药物为高效细胞毒性药物，有较强的抗肿瘤作用，疗效确切，被广泛应用于乳腺癌患者术后辅助化疗中[1]。但蒽环类药物不具有靶向性，在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤正常细胞， 产生一定毒副作用，其中心脏毒性为主要不良反应，影响患者生存质量及预后[2-3]。 因此，准确预测蒽环类药物相关心脏毒性发生风险具有重要意义。 研究指出，血管内皮细胞具有影响血流稳定性、血管通透性、血液凝固与纤溶动态平稳等多种生理功能，内皮功能受损可引起血管组织血流灌注异常、血栓形成、通透性改变等，与心血管疾病发生、发展密切相关[4]。 反应性充血指数（reactive hyperemia index，RHI）可有效反映内皮功能障碍，是心血管疾病的重要预测指标[5]。 本研究旨在探讨RHI 对蒽环类药物相关的心脏毒性的影响及预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2020年4月至9月江西省肿瘤医院采用蒽环类药物化疗的155 例乳腺癌患者的临床资料，根据化疗结束后1年内心脏毒性发生状况分为发生心脏毒性组（n=10）和未发生心脏毒性组（n=145）。纳入标准：①乳腺癌符合相关诊断标准[6]，且经病理学检查确诊；②均在医院接受蒽环类药物化疗；③所有患者化疗结束后接受定期随访，随访时间至少为1年；③临床资料完整。排除标准：①合并高血压、糖尿病等严重基础疾病者；②既往有心肌梗死、充血性心力衰竭等严重心脏疾病史； ③合并先天性心脏病者；④既往有心脏或心包手术史者；⑤对蒽环类药物有过敏史者；⑤存在肿瘤侵犯心脏或原发性心脏肿瘤；⑥随访期间病死者。 本研究经医院医学伦理委员会审核批准，且临床资料的查阅经患者或家属同意。

1.2 方法

1.2.1 临床资料中心脏毒性评估方法 化疗结束后随访1年，参考《蒽环类药物心脏毒性防治指南（2013年版）》[7]中相关标准评估心脏毒性，化疗结束后定期监测患者心功能变化，首次为化疗结束后1 个月，之后每3 个月检测1 次，通过临床症状、超声心动图及心肌特异性指标（如肌钙蛋白）等检查，综合判断化疗结束后1年内慢性心脏毒性发生状况，包括充血性心力衰竭、左心室射血分数降低的心肌病等。

1.2.2 基线资料收集与实验室指标检测方法 ①基线资料收集方法：查阅所有患者相关资料，采用本研究自制基线资料调查表收集患者的一般资料情况，主要内容包括年龄、临床分期（ⅡA 期/ⅡB 期/ⅢA 期）及蒽环类药物使用总剂量。 ②心电图检测方法：采用12导联同步心电工作站检测心电图指标，检测时患者保持仰卧位，准确记录心电信号，并将获得的数据传输到后台心电图工作站，纸速为25 mm/s，观察患者窦性心动过速、R 波低电压、ST 段抬高、T 波低平、QTc 间期延长等改变。 ③血压检测方法：采用上臂式电子血压计（欧姆龙7012 型，欧姆龙大连有限公司，国械注进20182201847）测量患者血压水平。④血清心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平：化疗结束时抽取患者空腹肘静脉血3 ml， 以3000 r/min 的速率（半径10 cm）离心分离10 min，取血清，采用双抗体夹心法测定cTnI 水平，试剂盒购自罗氏（中国）有限公司。 ⑤RHI： 采用Endo-PAT2000 及其自带的软件分析系统（Itamar Medical Inc.，Caesarea，Israel）检测RHI，将袖带束于受检者肱动脉上2 cm处， 采集带袖带后5 min、 袖带充气后5 min 及袖带快速放气过程中的数据变化，之后采用系统软件计算RHI。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析， 计数资料用率表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验，组内不同时点比较采用重复度量方差检验；采用logistic 回归分析检验RHI 与蒽环类药物相关心脏毒性发生的关系；绘制受试者工作特征曲线（ROC），检验RHI 对蒽环类药物相关心脏毒性发生的预测价值， 以曲线下面积 （AUC） 评价，AUC＞0.90 为预测价值较高，0.70＜AUC≤0.90 为预测价值中等，0.50＜AUC≤0.70 为预测价值较低，AUC≤0.50 为无预测价值。 检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 蒽环类药物化疗乳腺癌患者发生心脏毒性的单因素分析

单因素分析结果显示，RHI 是影响蒽环类药物化疗乳腺癌患者发生心脏毒性的相关因素（P＜0.05）（表1）。

表1 蒽环类药物化疗乳腺癌患者发生心脏毒性的单因素分析

2.2 蒽环类药物化疗乳腺癌患者发生心脏毒性的多因素分析

将RHI 作为自变量（连续变量），将蒽环类药物相关的心脏毒性发生状况作为因变量（“1”=发生，“0”=未发生）， 多因素分析结果显示，RHI 低是导致蒽环类药物化疗乳腺癌患者发生心脏毒性的独立危险因素（P＜0.05）（表2）。

表2 蒽环类药物化疗乳腺癌患者发生心脏毒性的多因素分析

2.3 RHI 对蒽环类药物相关的心脏毒性发生的预测价值分析

将乳腺癌患者化疗结束时的RHI 作为检验变量， 将心脏毒性发生状况作为状态变量（“1”=发生，“0”=未发生），绘制ROC 曲线（图1），结果显示，RHI预测蒽环类药物相关的心脏毒性发生风险的AUC 为0.814 （AUC 的95%CI：0.714～0.915）， 预测价值较理想。 在cut-off 值为1.410 时，其灵敏度和特异性分别为0.800、0.676。

图1 RHI 预测蒽环类药物相关的心脏毒性事件发生风险的ROC曲线

3 讨论

蒽环类药物为乳腺癌辅助化疗中的重要药物，通过形成蒽环-DNA 复合物，抑制DNA 复制和RNA 转录及肿瘤细胞增殖，改善患者预后[8]。心脏毒性是蒽环类药物常见的不良反应，以慢性心脏毒性较为常见，在发生化疗结束后1年内，其发病率为1.5%～5.0%，以充血性心力衰竭、心肌病为特征，增加患者病死风险[9]，提示乳腺癌患者蒽环类药物慢性心脏毒性发性风险较高。 因此，探索可早期预测心脏毒性发生的指标尤为重要。

肌钙蛋白、心电图是蒽环类药物致心脏毒性的常用检测方法，虽能够检测到心功能变化情况，但对早期心肌损伤改变不敏感，仅能检测到异常心律及心肌缺血等晚期改变，应用受限[10]。 研究显示，蒽环类药物心脏毒性的发生受多种因素影响，其中血管内皮功能障碍参与心脏毒性的发生、发展[11]。 血管内皮功能障碍可造成血管内促炎、促凝等特殊环境，从而损伤心肌细胞， 导致心肌病、 心力衰竭等心脏毒性发生[12]。RHI 是目前可反映血管内皮功能无创检测的可靠指标，RHI 值越低提示内皮功能障碍越严重[13]。

本研究中，logistic 回归分析结果显示，RHI 低是乳腺癌患者蒽环类药物相关的心脏毒性事件发生的独立危险因素， 初步提示RHI 对蒽环类药物相关心脏毒性的发生具有预测价值。 分析原因，内皮细胞可与炎症细胞共同调节机体炎症反应。 据报道，内皮细胞可介导炎症细胞聚集于组织损伤部位，并与白细胞相互作用，加重炎症反应，逐渐浸润血管中膜，刺激纤维细胞释放弹性蛋白，造成中膜平滑肌增生，进一步形成动脉粥样硬化，引起心肌缺血性改变，导致心肌病变，增加心肌病发生风险[14]。 另外，血管内皮具有屏障作用，可对血液中进入血管壁的部分物质进行选择性接受，若血管内皮结构被破坏，屏障作用会被消弱，血液中脂类物质易通过损伤的内皮细胞进入血管壁，引起动脉粥样硬化，最终引发心肌病变[15]。 本研究绘制ROC 曲线结果显示，RHI 预测蒽环类药物相关的心脏毒性发生风险的AUC 为0.814， 预测价值较理想。 但本研究未动态监测乳腺癌患者化疗期间RHI变化，研究结果仍待今后进一步证实。 建议未来可通过定期监测蒽环类药物治疗患者RHI，以此预测心脏毒性发生风险，早期给予个体化干预措施，以改善患者预后。

综上所述，RHI 对乳腺癌患者蒽环类药物相关的心脏毒性发生风险有一定预测价值，可作为心脏毒性发生的预测指标，指导防治方案的制订。