徐晓宏 张 策 米 侠 张 弛 周飞红 王军升 朱爱民

江苏省南京鼓楼医院集团宿迁医院肾内科，江苏宿迁 223800

糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症，也是终末期肾脏病的主要原因，严重影响了糖尿病患者的生活质量， 给社会和家庭带来沉重的经济负担，兼具降糖和保肾作用的降糖药物被认为是改进2 型糖尿病肾病治疗的关键[1-2]。达格列净是一种新型的降糖药物，是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）的抑制剂，通过抑制肾脏的SGLT2 减少葡萄糖在肾小管的重吸收，促进葡萄糖从尿液排泄，从而达到降低血糖的效果[3]。既往相关研究提示，达格列净同时具有减轻体重、降低血压和尿酸等作用[4]，本研究选取南京鼓楼医院集团宿迁医院肾内科收治的40 例2 型糖尿病肾病患者作为研究对象， 探讨达格列净对2 型糖尿病肾病患者的心肾保护作用， 旨在为更好地改善糖尿病肾病患者的临床治疗效果提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年7月至2021年7月南京鼓楼医院集团宿迁医院肾内科收治的40 例2 型糖尿病肾病患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组（20 例）和观察组（20 例）。对照组中，男11 例，女9例；年龄32～67 岁，平均（45.32±9.86）岁；病程3～49 个月，平均（25.79±10.1）个月。 观察组中，男9 例，女11 例；年龄31～69 岁，平均（46.82±10.21）岁；病程2～50 个月，平均（27.32±8.16）个月。 两组患者的一般资料（性别、年龄、病程、合并症、用药情况）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经南京鼓楼医院集团宿迁医院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较（例）

纳入标准： ①患者均符合1999年的世界卫生组织糖尿病诊断基准[5]；②糖尿病肾病Ⅲ～Ⅳ期患者；③患者的血糖暂未应用胰岛素控制。排除标准：①1 型糖尿病患者；②合并严重的心、肝脏、胰脏疾病患者；③原发性肾脏病患者；④血管闭塞性肾病患者；⑤急性肾损伤患者；⑥慢性肾功能衰竭[肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）]合并严重感染患者；⑦合并恶性肿瘤患者；⑧合并免疫性疾病的患者；⑨合并糖尿病的急性并发症患者，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷状态的患者。

1.2 治疗方法

两组患者在控制饮食、运动的基础上应用降糖药物治疗。 观察组患者应用达格列净（阿斯利康制药有限公司，生产批号：NB2276，规格：10 mg/片）降糖治疗12 周，用法10 mg/d。 对照组患者使用达格列净以外的降糖药物治疗12 周。 两组患者均于出院后每4 周随访1 次，共随访12 周。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 比较两组患者治疗前及治疗12 周后的各项临床指标 记录两组患者的收缩压 （systolic blood pres sure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、体重、体重指数（body mass index，BMI），其中BMI=体重（kg）/身高（m2）。用快速血糖仪（贝朗医疗上海国际贸易有限公司，GH81 型）测定患者指尖血的血糖（空腹，三餐后2 h 血糖）。空腹血糖的控制目标是4.4～7.0 mmol/L，饭后2 h 血糖的控制目标是4.4～10 mmol/L。 禁食8 h以上，第2 天早晨空腹时抽取5 ml 的肘静脉血，测定血清空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、尿酸（serum uric acid，SUA）、B 型脑利钠肽（type B brain natriuretic peptide，BNP），试剂均由宁波美康生物有限公司提供，全自动生化分析仪为HITACHI7600-20（日本）。利用CKD-EPI 公式计算eGFR。通常留取清晨清洁中段尿测定尿蛋白/肌酐比值（urinary protein/creatinine ratio，UACR）。 收集24 h 的尿液检测24 h 尿蛋白定量（24-hour urinary albumin quantification，24 h UAlb）。治疗12 周后再次测定上述指标。 其中HbA1c 采用Arkray HA-8180 的全自动分析器（日本Arkray 公司）测定，使用BN2 蛋白分析器（西门子）测定尿液标本，采用溴甲醇绿色法测定尿UAlb， 采用碱性苦味酸法测定尿Scr，采用双缩尿素比色法测定24 h UAlb。 测定两组患者治疗前、 治疗12 周后的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.2 比较两组患者的治疗安全性 出院后每4 周随访1 次，随访12 周。 在随访过程中，重点关注和记录两组患者的低血糖（低血糖是指血糖＜2.8 mmol/L，需要他人帮助的严重意识障碍）和泌尿道感染发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析， 符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验， 不符合正态分布者经过变量转换为正态分布后行统计学分析，计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后各项临床指标的比较

对照组治疗前后SBP、DBP、体重、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL、UACR、24 h UAlb、eGFR、SCr、CysC、SUA、BNP、LVEF 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者治疗12 周后的FPG、HbA1c、UACR、24 h UAlb、SUA、BNP 低于治疗前，LVEF 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。 观察组患者治疗12 周后的HbA1c、UACR、24 h UAlb、SUA、BNP 低于对照组，LVEF 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗12 周后的SBP、DBP、体重、BMI、FPG、TC、TG、HDL、LDL、SCr、eGFR、CysC 比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）（表2～4）。

表2 两组患者治疗前后SBP、DBP、体重、BMI、FPG、HbA1c 的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后SBP、DBP、体重、BMI、FPG、HbA1c 的比较（±s）

注 SBP：收缩压；DBP：舒张压；BMI：体重指数；FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；1 mmHg=0.133 kPa

对照组（n=20）治疗前治疗12 周后t 值P 值观察组（n=20）治疗前治疗12 周后t 值P 值t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗12 周后组间比较值P 治疗12 周后组间比较值135.62±20.07 130.04±9.72 0.136＞0.05 135.51±13.61 120.18±11.17 1.508＞0.05 0.008＞0.05 1.226＞0.05 81.53±9.34 79.84±5.92 0.252＞0.05 81.29±10.37 70.87±8.10 0.062＞0.05 0.035＞0.05 0.092＞0.05 76.70±9.35 74.35±8.97 0.440＞0.05 76.44±12.35 54.49±11.07 2.192＞0.05 0.026＞0.05 2.214＞0.05 26.81±3.92 26.04±3.53 0.287＞0.05 27.24±3.92 21.96±3.53 1.734＞0.05 0.106＞0.05 1.416＞0.05 8.87±2.86 7.03±1.36 0.948＞0.05 8.48±1.02 5.00±1.21 3.809 0.019 0.014＞0.05 1.932＞0.05 9.26±1.74 8.16±1.06 0.935＞0.05 9.38±1.38 4.98±1.14 3.545 0.024 0.043＞0.05 3.538 0.024组别 SBP（mmHg） DBP（mmHg） 体重（kg） BMI（kg/m2） FPG（mmol/L） HbA1c（%）

表3 两组患者治疗前后TC、TG、HDL、LDL、UACR、24 h UAlb 的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后TC、TG、HDL、LDL、UACR、24 h UAlb 的比较（±s）

注 TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；UACR：尿蛋白/肌酐比值；24 h UAlb：24 h 尿蛋白定量

对照组（n=20）治疗前治疗12 周后t 值P 值观察组（n=20）治疗前治疗12 周后t 值P 值t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗12 周后组间比较值P 治疗12 周后组间比较值4.94±1.36 3.69±1.35 1.258＞0.05 4.91±1.28 3.66±1.15 1.258＞0.05 0.010＞0.05 0.011＞0.05 2.40±0.58 2.06±0.49 0.927＞0.05 2.27±0.54 1.86±0.46 1.001＞0.05 0.098＞0.05 0.175＞0.05 0.84±0.02 0.82±0.03 0.476＞0.05 0.83±0.03 0.81±0.01 1.095＞0.05 0.135＞0.05 0.316＞0.05 2.96±0.90 2.39±0.74 0.847＞0.05 3.06±0.78 2.42±0.65 1.072＞0.05 0.135＞0.05 0.053＞0.05 38.90±2.34 32.70±3.01 2.326＞0.05 39.50±3.12 21.30±2.32 8.108 0.001 0.425＞0.05 5.196 0.007 194.20±9.35 187.10±10.33 0.887＞0.05 196.70±10.33 133.30±8.13 8.354 0.001 0.308＞0.05 7.101 0.002组别 TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L） UACR（mg/g） 24 h UAlb（mg/24 h）

表3 两组患者治疗安全性随访的比较（例）

表4 两组患者治疗前后eGFR、SCr、CysC、SUA、BNP、LVEF 的比较（±s）

表4 两组患者治疗前后eGFR、SCr、CysC、SUA、BNP、LVEF 的比较（±s）

注 eGFR：肾小球滤过率；SCr：血肌酐；CysC：胱抑素C；SUA：尿酸；BNP：B 型脑利钠肽；LVEF：左心室射血分数

对照组（n=20）治疗前治疗12 周后t 值P 值观察组（n=20）治疗前治疗12 周后t 值P 值t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗12 周后组间比较值P 治疗12 周后组间比较值89.58±14.81 90.02±16.86 0.059＞0.05 88.38±19.45 90.84±17.72 0.162＞0.05 0.070＞0.05 0.051＞0.05 71.53±9.34 71.84±5.92 0.096＞0.05 72.67±11.99 71.56±9.94 0.123＞0.05 0.164＞0.05 0.042＞0.05 339.40±27.55 332.29±22.84 0.301＞0.05 341.42±33.68 214.60±24.48 5.276 0.006 0.123＞0.05 6.080 0.004 0.67±0.38 0.68±0.36 0.033＞0.05 0.69±0.45 0.70±0.55 0.024＞0.05 0.059＞0.05 0.053＞0.05 425.00±30.15 398.00±26.69 1.161＞0.05 429.00±35.45 302.00±23.63 5.163 0.007 0.149＞0.05 4.664 0.010 50.2±12.5 51.1±11.8 0.091＞0.05 48.2±12.1 69.8±10.3 1.207 0.044 0.000＞0.05 1.626 0.039组别 eGFR[ml/（min·1.73 m2）] SCr（μmol/L） SUA（μmol/L） CysC（mg/L） BNP（ng/ml） LVEF（%）

2.2 两组患者治疗安全性的比较

观察组患者的低血糖发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。 两组患者的泌尿道感染发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 观察组患者的不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

3 讨论

糖尿病的大血管（心脑血管）病变和微血管病变（肾脏、视网膜并发症）是糖尿病患者的主要死亡原因。在中国，近50%的糖尿病患者死于心血管疾病，约5%的糖尿病患者死于糖尿病并发的终末期肾脏病[6]。近年来，2 型糖尿病肾脏病的治疗重点逐渐转向改善患者心血管和肾脏病变的预后。

肾脏在调整和维持葡萄糖平衡方面发挥着重要的作用。 生理情况下，每天通过肾小球过滤的葡萄糖约180 g。 这些过滤后的葡萄糖在葡萄糖的转氨酶（Glu-coetranter，GLUT）或钠-葡萄糖的协同转运蛋白质（sodium-dependent glucose transporters，SGLT）的帮助下将细胞分为钠-葡萄糖的协同转运蛋白质1（sodium-dependent glucose transporters 1，SGLT1）和SGLT2 两种类型，尤其以SGLT2 为主。SGLT2 在2 型糖尿病患者的近端肾小管有明显的高表达[7]，负责90%的尿糖的重吸收[8]。 SGLT 在血糖浓度超过一个阈值（200～250 mg/100 ml）时即达到饱和，这个阈值称为肾糖阈， 超过该阈值的葡萄糖从尿液排出体外，SGLT2抑制剂降低肾糖阈， 通过增加葡萄糖从尿中排出，可减少原尿的30%～50%的葡萄糖的再吸收。 本研究结果显示，观察组患者治疗12 周后的FPG、HbA1c 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗12 周后，观察组的HbA1c 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组无低血糖事件发生，对照组发生了9 例低血糖事件，观察组患者的低血糖发生率低于对照组，差异有统计学意义，与以往研究的结果一致[9]。 这可能与SGLT2 抑制剂可根据机体的血糖水平调整降糖作用的大小有关，只要不同时使用胰岛素或胰岛素分泌促进剂（磺脲类和格列脲类降糖药），很少引起低血糖事件发生[9]。

SGLT2 抑制剂不仅是新型降糖药，也是心脏和肾脏血液动力学、神经体液调节、代谢和血管内皮调节的共同通道。肾小球高滤过和微量的白蛋白尿是糖尿病肾脏病的早期症状[10]。 本研究结果显示，治疗12 周后，观察组的UACR、24 h UAlb 低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者治疗前后的SCr、eGFR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。其机制可能包括：①SGLT2 抑制剂减少钠、氯在近端肾小管的重吸收，球管反馈重置，减弱了低血浆容量对交感神经系统的激活作用，肾小球内的“三高”（高灌注、高压力、高过滤）状态得以改善，减少尿白蛋白的排泄，实现了肾脏保护的作用[11-13]。 ②SGLT2 抑制剂减少了与肾小球肥大、肾脏炎症、氧化应激密切相关的细胞因子（单单核细胞趋化蛋白1、细胞内黏附分子1、转化生长因子β 等）减轻肾脏的炎症反应[13]。③随着血糖、血压、体重的下降，胰岛素抵抗得到改善，钠的排泄增加有助于UACR 的减少，均让肾脏获益[14-16]。 说明不管肾功能是否正常，达格列净的应用可明显降低蛋白尿，同时没有增加肾毒性和降低肾功能的风险[17]。

达格列净除了可以保护肾脏，还能显著降低其心血管死亡或心力衰竭恶化的风险，在糖尿病合并心血管疾病的治疗中具有较高价值[18]，甚至可能使未合并糖尿病的心力衰竭患者受益[11]。 本研究中，对照组患者采用达格列净以外的降糖药物治疗，观察组患者采用达格列净降糖治疗。 结果显示，治疗12 周后，观察组患者的BNP 低于治疗前，LVEF 高于治疗前， 差异有统计学意义（P＜0.05）。 而对照组治疗前后的BNP、LVEF 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 故SGLT2I可为心脏功能尤其是衰竭的心脏功能带来益处[19-20]。SGLT 抑制剂产生心血管保护效果的机制覆盖了以下几个方面：①抑制钠离子的再吸收，抑制渗透性利尿，减少细胞外液体量，减轻心脏前负荷，可以降低心肌氧的消耗量。②降低血压，减轻患者心脏后负荷，使心力衰竭患者受益[11]。③降低血糖、体重、BMI，纠正内脏脂肪和尿酸等代谢异常[21]。 ④利尿作用虽然可以降低收缩压，但是不会引起低血压，特别适合糖尿病伴有高血压的患者[22]。 ⑤心脏能量代谢障碍被认为是引起心力衰竭发展的重要原因之一[23]。

SGLT2 抑制剂可以将能量代谢的底物从碳水化合物转变成脂质，同时减少胰岛素的分泌，增加胰高血糖素的释放，促进酮体的产生[24-25]。达格列净可以降低体重，根据治疗剂量和使用时间的不同，减重效果有一定的差异，使用达格列净10 mg/d 对新诊断的2型糖尿病肾病患者进行治疗12 周后， 其减重效果优于2000 mg 二甲双胍[26]。SGLT-2 抑制剂增加葡萄糖自尿中排泄，能量和热量减少，引起体重减少，有可能改善整体的代谢状态[27]。 达格列净可以引起T2DM 患者体内脂肪含量和内脏脂肪减少，不影响肌肉含量[28]。应用达格列净治疗超过12 周后， 患者体重的下降伴随着脂肪质量和腰围（-5.0 cm）的减少更显著[29]。SGLT2抑制剂引起血压降低的机制除了与体重减少、渗透性利尿、尿钠的排出增加有关之外，也与近端小管的尿中钠的吸收减少导致的一氧化氮的排出有关[30]。目前关于SGLT2 抑制剂脂质分布的相关研究很少。根据Halimi 等[31]的研究表明，SGLT2 抑制剂能够轻度提高患者的高密度脂质胆固醇（high density lipid cholesterol，HDL-C）水平，提高心血管疾病风险的低密度脂质胆固醇（low density lipid cholesterol，LDL-C）水平没有明显上升[32]。 在本研究中，对照组患者采用达格列净以外的降糖药物治疗，观察组患者采用达格列净降糖治疗3 个月，结果显示，两组患者治疗12周后的SBP、DBP、体重、BMI、FPG、TC、TG、HDL、LDL 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可能与本研究样本量较小、随诊时间较短有关。在本研究的随访过程中，观察组有4 例（20.00%）患者发生尿路感染，对照组仅1 例患者（5.00%）发生尿路感染，差异有统计学意义（P＜0.05）。 这与以往的研究结果一致[33]，分析原因可能与SGLT2 抑制剂增加了尿中的葡萄糖浓度，为细菌和真菌创造了有利于的成长环境有关。

综上所述，SGLT2 抑制剂达格列净是一种新型降糖药物，除强效降糖作用外，同时还可以减少主要的心血管危险因素（蛋白尿、心脏功能和肾功能恶化），显示出了重要的心肾保护作用。达格列净的这些降糖作用之外的获益使其在2 型糖尿病肾病的治疗方案中具有独特的优势。本研究为单中心、小样本研究，研究时间短，期待今后更大的样本量、多中心的研究，进一步探讨SGLT-2 抑制剂在2 型糖尿病肾病治疗中发挥的心肾保护作用及其安全性。