薛 娟 马文斌 涂 华 顾 睿 刘 康 成永之 连增林▲

1.北京金康和信药业科技有限公司研发部，北京 100176；2.江苏省连云港金康和信药业有限公司研发部，江苏连云港 222000

抑郁症是最常见的精神疾病，可影响患者的身心健康。 根据世界卫生组织的数据，全球大约有3.5 亿人患有抑郁症，中国抑郁症患者占3.02%[1]，不同年龄人群（包括儿童青少年、孕产妇、老年人等）都可能受到抑郁症的困扰。 目前，由于精神健康资源不足等因素， 抑郁症还没有得到广泛和有效地诊断和治疗，一些抗抑郁药物还可能增加儿童青少年患者自杀的风险[2]。因此，如何更安全、有效地治疗抑郁症值得思考。

有研究表明，抑郁症的发生可能与一种水溶性维生素——叶酸的缺乏有关，低叶酸和高同型半胱氨酸水平是抑郁症的危险因素[3]，人们对叶酸干预抑郁的潜在作用很感兴趣。本文从不同人群抑郁症特点以及抑郁症与叶酸的关联性方面进行分析研究，期望能探索出更加安全、有效的叶酸（特别是活性叶酸）干预抑郁症的策略，为抑郁症的治疗提供新的思路和方案。

1 不同人群的抑郁症特点与叶酸的关系

抑郁症已经成为困扰许多家庭和社会的重大问题，而不同年龄人群的抑郁症特点不同，表现各异。

1.1 儿童青少年期抑郁症

在未成年期（主要包括儿童期和青少年期）发病的抑郁症即早发性抑郁症（early-onset depression，EOD），据估计，大约一半的抑郁症首发在青春期，15～18 岁青少年的抑郁症终生患病率在11%～14%[4]，女孩的抑郁症患病率几乎是男孩的两倍[5]；患者常表现出厌学、对事物失去兴趣、睡眠障碍、回避社交等现象，严重影响日常生活和学习。近年来，中国青少年抑郁症的发病率呈现逐渐上升趋势，中国教育部已经明确将抑郁症筛查纳入学生健康体检，以保障儿童青少年身心健康[5]。针对如何缓解儿童青少年的抑郁症状，提高青少年的生活质量需要全社会广泛的关注。

有研究表明，早期生活事件（特别是性别差异、童年创伤）和遗传因素（特别是母亲产后抑郁症）可以对机体产生影响，导致个体成年后的行为及神经功能改变，是EOD 发生的重要原因[6]。 目前针对EOD 的治疗，仍存在较大的争议。一项网络荟萃分析显示，多数抗抑郁药对儿童青少年重度抑郁症无效[7]。因此，学者应探索更好的干预措施。 根据一项病例研究报告显示，患有难治性抑郁症的青少年在服用精神药物失败的情况下，使用一种活性形式的叶酸——L-甲基叶酸作为抗抑郁药治疗的辅助治疗手段，80%的患者表现出抑郁、焦虑和烦躁的改善[8]。 说明L-甲基叶酸对于改善青少年抑郁症具有一定的正向调节作用，这是一种安全的干预措施，进一步的证据还需要中外学者更加深入地研究和探索。

1.2 孕产期抑郁症

伴随着科学技术的进步和生活水平的提高，孕产妇的心理和情绪问题越发受到关注，怀孕或产后期间的抑郁、焦虑和压力会导致抑郁症的发生，作为一种常见的生育并发症，孕产期抑郁症可能对母亲、儿童和家庭造成不良后果，因此，及时地干预以确保母婴健康尤其重要。

有研究表明，一种含有5.53 mg 的L-甲基叶酸和少量其他叶酸衍生物（1 mg 叶酸和2.2 mg 亚叶酸）的产前补充剂对预防和治疗围生期抑郁症具有潜在作用[9]；妊娠期间补充叶酸超过6 个月能降低产后抑郁症的风险[10]；由此可见，以营养补充剂的形式摄入高叶酸可能在孕期和产后预防抑郁症的发生。从另外一个角度看，孕期不仅对孕妇身心变化影响巨大，同时，孕期的营养（特别是孕妇体内叶酸水平的高低）还直接关系到胎儿神经系统的发育，临床实践证明，补充叶酸能够降低新生儿神经管畸形[11]，因此孕期补充叶酸对改善孕产期抑郁以及胎儿神经系统的发育具有双重益处。

亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是叶酸代谢过程中的关键酶之一， 它参与叶酸和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的一碳代谢过程[12]。 MTHFR 基因突变会致使合成叶酸转化为活性叶酸——5-甲基四氢叶酸（5-methyltetrahydrofolate，5-MTHF）的效率大大降低，从而导致5-MTHF 剂量不足而无法起到应有的生物功能。 临床证据表明，为了预防自然流产、早产和新生儿出生缺陷等疾病的发生，存在MTHFR 基因多态性的孕产妇需要补充更多的叶酸[13]，那么，直接补充无需体内叶酸代谢酶转化的5-MTHF 即可规避叶酸转化风险，6S-5-甲基四氢叶酸钙， 作为安全稳定的营养补充剂主成分，无疑是一个直接改变活性叶酸缺乏的解决方案[14]，也是突破非活性的合成叶酸无法克服的天然短板的有效方法。

1.3 老年期抑郁症

老年期抑郁症一般称为晚发型抑郁症（late-onset depression，LOD）， 特指首次发病于60 岁以后的原发性抑郁症。 随着年龄的增长，老年人的生理和心理功能减弱，特别是参与心理活动的感觉器官和神经系统会发生退行性变化，神经系统的代谢和某些神经递质的变化是老年抑郁症的病理生理学基础[15]。LOD 作为一个公共卫生和社会问题，不容忽视。

一项多中心研究显示，低叶酸、低维生素B12和高Hcy 水平可能是LOD 的危险因素[16]。应用5-MTHF 加上标准精神药物可显著改善叶酸缺乏抑郁症患者的临床症状[17]，说明叶酸干预对抑郁症的症状改善具有一定的辅助治疗作用。 此外，老年人随着各种组织器官功能的衰退、运动减少等多种因素的影响，常出现营养不良、免疫功能降低的情况，补充活性叶酸6S-5-甲基四氢叶酸钙，对于提高免疫功能也有较好的作用[18]，对老年期抑郁症改善和免疫提升是一举两得的解决方案。

2 抑郁症与叶酸的关联性

关于抑郁症和叶酸的关联研究可以追溯到20 世纪60年代，一项研究分析表明，低水平的血清或红细胞叶酸和高水平的血清Hcy 与抑郁症的风险增加相关，重度抑郁症患者的血清和红细胞叶酸显著降低[3]。此外，血清叶酸水平较低的抑郁症患者对某些抗抑郁药物的反应性明显较低，且在治疗期间复发率较高[19]。关于抑郁症与叶酸的关联性及其可能的生物学机制值得被探讨。

国内外研究报道，补充叶酸可改善抑郁状态，抑郁和叶酸在甲基化、神经递质和抗氧化方面存在联系[20]。有一种解释认为，叶酸缺乏会导致Hcy 升高，而Hcy的增加表明Hcy 向S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）的循环减少，导致甲基化能力的降低，这可能会损害神经递质和膜磷脂的合成[21]，叶酸代谢示意图见图1。 单胺假说认为，抑郁症的发生与脑内去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等单胺水平低下密切相关[22]。

图1 叶酸代谢示意图

从上述代谢过程可以看出：MTHFR 在Hcy 的转化过程中，将一个碳单元传递给蛋氨酸；叶酸缺乏和（或）MTHFR 基因多态性可能会改变甲基化， 使得生物胺神经递质合成受到影响；虽然蛋氨酸可用于神经递质的合成，但变异MTHFR 的存在可以使反应受阻。

另一种可能的原因是叶酸缺乏导致四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的可用性降低，该化合物是一种有效的内源性抗氧化剂，它也是合成多巴胺所需的酪氨酸和色氨酸羟基化的辅助因子，它还被认为与一氧化氮相互作用，一氧化氮是下丘脑-肾上腺轴的一种明显的神经内分泌调节剂，可能参与了抑郁症的发病机制[23]。 因而，抑郁症状在通过传统治疗方法无法获得缓解时，补充或联合叶酸进行治疗可能是有效的替代方案。临床研究中，学者分别尝试过7.5、15 mg的L-甲基叶酸与抗抑郁药联用，存在增效作用[24]。 基于上述发现，抑郁症与叶酸二者之间存在内在关联性，为叶酸治疗抑郁症提供了生物学物质基础和干预思路。

3 叶酸干预思路与方案

叶酸是一种人体必需的微量营养素，是一碳代谢的关键辅助因子，是嘌呤和嘧啶合成、核蛋白合成和维持红细胞生成所必需的；叶酸缺乏会导致一碳代谢严重异常，可导致发育障碍和慢性疾病，包括神经管缺陷以及神经精神系统疾病；低叶酸状态可能是由于饮食摄入低、摄入叶酸的吸收不良以及由于遗传缺陷或药物相互作用引起的叶酸代谢改变所致[25]。 人体不能合成叶酸，饮食和膳食补充剂是达到每日叶酸需求的唯一途径，大多数国家通过叶酸补充剂或强化食品达到叶酸的推荐摄入量。

目前叶酸的外部补充可以是天然叶酸、合成叶酸或5-甲基四氢叶酸。 甲基四氢叶酸是叶酸的活性形式，与合成叶酸相比，5-MTHF具有重要优势：即使胃肠道pH 值发生改变，它也能被很好地吸收；使用5-MTHF 可降低掩盖维生素B12缺乏症血液学症状的可能性，减少与抑制二氢叶酸还原酶药物的相互作用；并克服MTHFR 多态性引起的代谢缺陷；使用5-MTHF 还可以防止外周循环中未转化叶酸的潜在负面影响[26]。人体补充5 mg 合成叶酸或5 mg 的5-MTHF后，血浆5-MTHF 峰值浓度比合成叶酸高7倍，显然，在提高血浆5-MTHF 水平方面， 补充5-MTHF 明显比补充合成叶酸更有效[27]。 因此，5-MTHF 在生物活性、生物利用度等方面优于合成叶酸。

6S-5-甲基四氢叶酸钙是叶酸活性成分之一的5-MTHF 的重要来源。 5-MTHF 作为叶酸的一种成分是优于非活性合成叶酸（蝶酰谷氨酸）的活性叶酸，是维持人体生命活动、细胞功能、DNA 和蛋白质合成必不可少的基础物质[26]。 因此，补充可以被人体直接吸收利用的活性叶酸6S-5-甲基四氢叶酸钙，能够避免非活性的合成叶酸在代谢过程中的关键代谢酶MTHFR 的基因突变造成的叶酸代谢障碍， 使得叶酸补充方案不存在代谢酶缺乏的死角人群，对于疾病预防、保证身心健康具有重要意义。

对上述儿童青少年、孕产妇及老年抑郁症不同人群分析认为，补充5-MTHF 对于改善抑郁状态和提高免疫功能均有良好的效果，因此，含有安全的6S-5-甲基四氢叶酸钙的活性叶酸营养剂补充对于不同人群具有双重意义，值得重视和深入研究。

4 小结

抑郁症是一个世界性的难题，改善患者的抑郁症状对于公共卫生事业具有巨大的意义。 在这种情况下，有必要完善抑郁症的诊断方式，构建精神健康资源，对抑郁症早发现早治疗。 目前市面上的抗抑郁药物主要是第一代抗抑郁药物[即单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）和三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressive agents，TCAs）]和选择性5-HT 再摄取抑制药（selective serotoninreuptake inhibitor，SSRI），具有一定的副作用，严重的甚至会产生自杀倾向，儿童青少年以及孕产妇应慎用甚至不用[28]，因此，寻求安全、有效、稳定的抗抑郁药物替代品迫在眉睫。为了提高治疗的成功率，学者必须超越单胺药物的机制，开发具有新生物活性的药物。 结合现有的研究资料可以发现，叶酸活性成分可以作为抑郁症的独立治疗手段或者抗抑郁药物的补充治疗手段进行应用，补充叶酸（特别是活性叶酸）可能通过减少抑郁症的发病、严重程度和复发风险而产生更积极的结果，含有6S-5-甲基四氢叶酸钙的营养补充剂无疑是补充叶酸的最佳选择，对于抑郁症的预防和治疗具有重要意义。